降糖药如何影响“新冠预后”？荟萃分析给出重要提示

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引言：“新冠”作为一种世界范围流行病，已造成全球上亿次感染以及大量患者死亡。COVID-19患者的临床表现差异明显，从无症状至极为严重。糖尿病患者面临着更高的的住院、入住重症监护室（ICU）和死亡风险，与此同时激素治疗也会令血糖更加难以控制。

血糖控制是糖尿病管理的重中之重，抗高血糖药物（AGMs）的使用是否会对“新冠预后”造成影响？近日，Journal of Diabetes期刊（IF：4.53）发表荟萃分析，旨在探究不同类型AGMs对COVID-19感染患者的影响，为临床安全用药提供证据。

二甲双胍与“新冠”：死亡率明显降低

➤“新冠死亡率”明显降低：纳入15项研究，涉及6185名受试者。合并分析显示，二甲双胍组死亡率显著低于其他AGMs（RR：0.60, 95%CI：0.47, 0.77, p＜0.001）。

➤“入住ICU/机械通气治疗”差异不明显：纳入4项研究，发现二甲双胍使用者与非使用者之间没有明显差异（RR：0.96, 95%CI：0.63, 1.44，p≤0.83）。

机制分析：本项研究发现，二甲双胍的使用可降低新冠死亡率，该结果与Scheen等人的发现一致。Scheen指出二甲双胍具有复杂的作用机制，其中一些可导致抗炎活性增加，可能有助于降低严重新冠肺炎的进展风险，而非仅仅是血糖控制带来的结果。

活化B细胞的核因子κ轻链增强子核因子κB（NF-κB）和雷帕霉素的哺乳动物靶点是二甲双胍减少炎症标志物释放的两个可能途径。此外，二甲双胍可通过磷酸腺苷激活蛋白激酶磷酸化血管紧张素转换酶2（ACE2）受体，影响SARS-CoV2的复制以及减少病毒进入细胞。有证据显示，二甲双胍在其他病毒感染中也有相关作用，例如刺激神经母细胞瘤细胞的自噬，减少1型单纯疱疹病毒（HSV-1）的传播。

磺酰脲/格列奈与“新冠”：无明显影响

➤“新冠死亡率”无明显影响：纳入5项研究，磺酰脲/格列奈组的死亡率（RR：0.96，95%CI：0.54，1.70，p≤0.88）与未使用者相比无明显差异。

拓展分析：本项分析表明，磺脲类/格列奈类药物的使用相比其他AGMs，并未带来新冠死亡率的显著差异。其他研究表明，入院前磺酰脲类药物的使用可能与住院期间不良后果风险增加相关（临界）。

SGLT2i与“新冠”：住院风险显著降低

➤“新冠死亡率”无明显影响：纳入7项研究，新型降糖药物(二):钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)使用者与非使用者死亡率无显著差异（RR：0.82，95%CI：0.65，1.04，p=0.11）。

➤“入住ICU/机械通气治疗”无明显影响：纳入2项研究，SGLT-2i使用者与非使用者在ICU入院和/或机械通气方面无显著差异（RR：0.91，95%CI：0.78，1.06，p=0.21）。

➤“接受住院治疗”风险降低：纳入2项研究，与未使用SGLT-2i的患者相比，SGLT-2i使用者需要住院治疗的可能性显著降低（RR：0.89，95%CI：0.84–0.95，p<0.001）。

拓展分析：一些研究建议住院患者暂停SGLT-2i，因为在COVID-19感染期间可能出现正常血糖酮症酸中毒和脱水。本项研究发现，与非SGLT-2i组相比，SGLT-2i组住院发生率明显降低。

在“入住ICU/机械通气”和“死亡率”方面，SGLT-2i的使用并未带来统计学上的显著差异。一项在COVID-19住院患者中比较达格列净与安慰剂的随机对照研究佐证了这一发现——达格列净与病情改善或不良事件增加无关。

在COVID-19患者中，SGLT-2i可能会改善心血管危险因素，包括血压、周围葡萄糖水平、体重和心功能，以及抗炎作用，并且SGLT-2i可能会减少病毒进入细胞。SGLT-2i具有多重作用，例如改善内皮功能和以及抗炎作用，前者可能有助于减少血栓栓塞并发症，后者有利于减少炎症标志物，如白细胞介素6（IL-6），铁蛋白或C反应蛋白，并降低细胞因子风暴的强度。

GLP-1RA与“新冠”：死亡率、入住ICU/机械通气和住院风险均显著降低

➤“新冠死亡率”显著降低：纳入7项研究，与非胰高血糖素样肽⁃1受体激动剂（GLP-1RA）组相比，GLP-1RA组死亡率显著降低（RR：0.56，95%CI：0.42，073，p<0.001）。

➤“接受住院治疗”风险显著降低：纳入3项研究，GLP-1RA的使用与住院人数的减少显著相关（RR：0.73,95%CI：0.54，0.98，p=0.04）。

➤“入住ICU/机械通气治疗”风险显著降低：纳入2项研究，GLP-1RA的使用与ICU入院和/或机械通气风险显著降低相关（RR：0.79，95%CI：0.69，0.89，p<0.001）。

拓展分析：GLP-1RA带来上述有益效果的机制尚不清楚，尝试通过以下途径解释。在动物模型中，GLP-1RA可能减少病毒进入细胞。GLP-1RA对慢性炎症性疾病（包括非酒精性脂肪性肝病和动脉粥样硬化）的作用是由炎症通路活性降低介导的，这可能会影响COVID-19。在一项对小鼠的研究中，GLP-1RA可减少细胞因子的产生和粘液分泌，保持呼吸功能，发挥抗炎作用。GLP-1RA具有抗肥胖作用，可改善低度慢性炎症。GLP-1RA有助于改善与肥胖相关的维生素D生物利用度下降和肠道微生物群失调。GLP-1RA也可能具有抗血栓和线粒体保护作用。

表1 抗高血糖药物对新冠结局影响（荟萃分析）

本文小结

本项研究发现，二甲双胍、GLP-1RA的使用与新冠感染后死亡风险降低相关，SGLT-2i的使用与住院风险显着降低相关。考虑到纳入研究的异质性为中度至高度，研究结果仅供临床参考，未来需要进行更多的前瞻性研究。

医脉通编译整理自：Nassar M,Abosheaishaa H, Singh AK, Misra A,Bloomgarden Z. Noninsulin-basedantihyperglycemic medications in patients withdiabetes and COVID-19:A systematic review andmeta-analysis.Journal of Diabetes.2023;1‐11.doi:10.1111/1753-0407.13359