2023 CASH丨张晓辉教授：中国造血干细胞移植现状与前景

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中国造血干细胞移植的发展已进入“快车道”，据统计，2019年中国移植中心的数目显著增加；2009-2021年中国造血干细胞移植例数飞速增长。经过半个多世纪的发展，造血干细胞移植已成为血液系统疾病的重要治疗方式，而且仍是多种血液系统恶性肿瘤的根治手段。那么，中国造血干细胞移植的现状如何，未来的发展前景又是怎样呢？北京大学人民医院血液病研究所张晓辉教授以“中国造血干细胞移植现状与前景”为题，从以下四个方面进行讲解。

张晓辉 教授

主任医师、二级教授、博士/后导师

北京大学人民医院血液科、北京大学血液病研究所副所长

国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任

中华医学会血液学分会委员会副主任委员、移植应用学组组长

中国免疫学会血液免疫分会委员会副主任委员

北京癌症防治学会血液工作委员会主任委员兼理事长

课题负责人主持：国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目、首都卫生发展科研重点项目等

牵头/执笔中国专家指南/共识25部，主编血液领域专著5部

国家发明专利申请/授权13项

第一/通讯发表SCI论文109篇

获“国之名医·卓越建树”称号

以第一完成人获：华夏医学科技奖一等奖；中华医学科技奖二等奖；以共同完成人获：国家科技进步二等奖（2项）

造血干细胞移植的适应症拓展

既往异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是重型再生障碍性贫血（SAA）的二线治疗方案，张晓辉教授团队开展的一项多中心前瞻性临床试验探索了Allo-HSCT在免疫抑制治疗（IST）无效的SAA患者中的疗效，结果表明，101例IST无效的SAA患者接受Allo-HSCT后的3年总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率分别达到90%和85%。张晓辉教授表示，并非所有患者均有条件接受同胞全相合供者（MSD）HSCT，接受半相合供者（HID）HSCT的SAA患者的PFS和OS与接受MSD-HSCT的患者相当；此外，一项荟萃分析表明，HID-HSCT作为SAA挽救疗法的3年OS率可高达64.6%-94%；总体而言，HID-HSCT在SAA患者中的疗效不差于MSD-HSCT。

对于Allo-HSCT在SAA一线治疗中的探索，2020年Leukemia杂志发表了一项多中心回顾性研究，该研究探索了HID-HSCT对比IST一线治疗SAA患者的疗效差异。结果表明，HID-HSCT组（n=146）和IST组（n=219）的4年无失败生存（FFS）率和OS率分别为77.8% vs 48%和80.1% vs 80.1%。尽管总生存率无显著差异，但在生活质量方面，HID-HSCT组显著优于IST组。张晓辉教授表示，多项研究表明HID-HSCT和MSD-HSCT一线治疗SAA的疗效相当，HID可作为无MSD时的选择；基于多项Allo-HSCT一线治疗SAA的研究结果，《中国异基因造血干细胞移植适应证、预处理及供者选择共识》于2021年进行了更新，该共识推荐有MSD且初诊<50岁的重型/极重型再生障碍性贫血（SAA/VSAA）的患者一线接受MSD-HSCT，无MSD的患者则一线接受HID-HSCT。

范可尼贫血（FA）是常染色体隐性或X连锁隐性遗传的再生障碍性贫血，北京大学人民医院的单中心临床试验表明，HID-HSCT能够改善FA患儿的生存结局。对于地中海贫血，国内一项多中心回顾性研究表明，486例地中海贫血患者接受HSCT后的长期OS率和无治疗生存（TFS）率分别94.7%和93.3%；据2000-2016年国际骨髓移植研究中心（CIBMTR）的统计，地中海贫血患者早期接受HSCT的疗效显著，5年无事件生存（EFS）率和OS率分别为86%和90%。张晓辉教授表示，国内和国外的数据均表明HSCT是地中海贫血重要的治愈手段；在未来，移植治疗、基因治疗和药物治疗的综合疗法有望攻克地中海贫血这一难题。

造血干细胞移植的技术优化

既往血液系统肿瘤老年（＞60岁）患者由于移植相关死亡风险太高，很少接受Allo-HSCT。研究表明，1993-1997年间接受移植的急性髓系白血病（AML）患者的非复发死亡率大约为35%，2013-2017年间非复发死亡率逐年下降。张晓辉教授表示，随着移植技术的进步，移植相关死亡率显著下降；多项研究表明，老年患者能够获益于Allo-HSCT，实现长期生存；此外，微小残留疾病（MRD）阴性的老年患者的移植治疗效果显著好于MRD阳性的老年患者。

相较于国外，国内接受自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）的患者较少，Auto-HSCT在国内的发展空间很大。目前国内的Auto-HSCT技术得到了优化，其中移植前患者MRD检测、供者MRD检测和移植后患者MRD检测显著提高了Auto-HSCT的疗效。张晓辉教授表示，多项研究表明，在多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者中，Auto-HSCT能显著改善患者生存，降低远期复发率。

造血干细胞移植的供者选择

对于供者选择的探索，2015年BLOOD杂志的一项研究表明，在初诊中高危AML患者中，HID组（n=231）和MSD组（n=210）的3年累积复发率（CIR）和无病生存（DFS）率分别为15% vs 15%与74% vs 78%，两组无显著差异。张晓辉教授表示，HID-HSCT在Allo-HSCT中的地位越来重要，HID-HSCT已占所有Allo-HSCT病例的60%以上，且有研究表明，高危白血病患者接受HID-HSCT后的疗效优于MSD-HSCT。

造血干细胞移植与其他药物的联合应用

对于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，发表于American Journal of Hematology和Annals of Hematology杂志的两项研究表明CAR-T桥接Allo-HSCT能显著改善复发难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的预后。此外，多项研究表明，CAR-T疗法能够显著改善接受HSCT患者的长期生存。CAR-T疗法和HSCT如何形成有效的综合体系呢？张晓辉教授表示，移植前CAR-T疗法用来提高患者MRD阴性率，移植中CAR-T疗法作为预处理方案降低移植后复发的几率，移植后CAR-T疗法可维持患者MRD阴性状态，降低移植物抗宿主病（GVHD）的发生率。

对于分子靶向药物，既往研究已表明维奈克拉+阿扎胞苷序贯Allo-HSCT能显著改善AML老年患者的远期生存，且已应用于临床；此外还有研究表明，移植后FLT3-ITD抑制剂维持治疗能显著降低AML患者的移植后复发率。张晓辉教授讲解道，目前上市的靶向药物众多，大部分靶向药物与移植联合的疗效仍在探索中，希望这些试验能够给血液肿瘤患者带来更多更好的联合方案。

小结

张晓辉教授总结道，随着移植技术的进步，移植的适应症在不断拓展，而且移植供者的选择不再局限于全相合供者，半相合移植在Allo-HSCT中的地位越来越重要。随着新药的研发，靶向治疗、免疫治疗与造血干细胞移植的联合有望进一步改善血液系统疾病患者的长期生存。