2023 ASCO GI | 路漫修远，行则将至，戴胜教授探讨直肠癌免疫联合治疗模式

由美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国胃肠病学协会（AGA）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）和美国肿瘤外科学会（SSO）共同主办的第20届美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）于当地时间2023年1月19日-21日在旧金山Moscone West会展中心以线下结合线上的形式举行。值此会议之际，特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院戴胜教授分享直肠癌免疫治疗现状及前景。

专家简介

戴胜 教授

肿瘤学博士、副主任医师、博士研究生导师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院医务科 主任

邵逸夫医院国家区域医疗中心办公室 主任

中国人体健康科技促进会肠息肉防治专委会 副主任委员兼秘书长

中国医院协会医院标准化专业委员会 委员

浙江省医院协会患者安全管理专业委员会 主任委员

浙江省抗癌协会大肠癌专业委员会青委会 副主任委员

中国NOSES联盟浙江分会 秘书兼青委会副理事长

中国抗癌协会大肠癌专委会腹腔镜专业学组 委员

中国老年保健医学研究会肿瘤防治分会大肠癌专业 委员

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会 青年委员

浙江省中西医结合学会大肠肛门病专业委员会 委员

医脉通：对于局部晚期直肠癌患者，手术联合新辅助治疗是当前的重要治疗模式。目前，局部晚期直肠癌新辅助治疗的诊疗现状如何？

戴胜 教授：目前，局部晚期直肠癌的新辅助治疗主要包括经典的放化疗和化疗。在安全性和疗效方面，经典的长程同步放化疗获得了国内外学者的广泛认可，但因其治疗周期长，及放疗带来的不良反应，尤其对肝肾功能的影响较明显，因此越来越多的学者探索了其他治疗方案，包括短程放疗的模式。短程放疗的治疗时间相对较短，患者较易接受，但因其具有一定的局限性，目前更推荐用于磁共振预测环周切缘阴性的患者。但从总体研究数据来看，通过术前新辅助放化疗能够获得的病理完全缓解（pCR）率仅约20%，即仍有约80%患者经术前新辅助放化疗后仍有肿瘤残留，无法通过传统的治疗手段达到保器官的目的。

近年来，免疫治疗及其联合治疗成为直肠癌新辅助治疗的新选择。在引入免疫治疗后，临床上观察到了pCR的提升。华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授团队在Journal for immunotherapy of cancer发表了一项关于局部晚期直肠癌的前瞻性、单臂、II期临床研究，结果显示，术前短程放疗联合新辅助化疗及免疫治疗，能够使局部晚期直肠癌患者的pCR达48.1%[1]。但微卫星稳定（MSS）或非错配修复缺陷（pMMR）直肠癌对免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1）单药不敏感，免疫联合治疗方案能够使pCR率得到一定提升的原因及机制探索，将是未来的研究方向。

我希望，未来能够探索更多的免疫联合治疗方案，以期提高pCR率，让患者得到更多治疗效果的提升，打破治疗僵局，并进一步探讨适宜的患者群，达到保器官的目标。

医脉通：本次ASCO GI会议上，您牵头的关于新辅助术前短效放疗后，恩沃利单抗联合CAPEOX治疗MSS、pMMR局部晚期直肠癌的疗效和安全性的研究备受关注，能否请您解读该研究的结果和意义？

戴胜 教授：对于错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）直肠癌患者，单用免疫治疗效果显著。美国纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心发表于New England Journal of Medicine的研究[2]中，12例dMMR/MSI-H局部进展期直肠癌患者接受6个月的PD-1单抗Dostarlimab治疗后，均达到临床完全缓解（cCR），达到了保器官的目的。但直肠癌患者中，约95%以上为MSS/pMMR。对于这部分患者，单用免疫治疗的疗效甚微，但其联合新辅助放疗或放化疗的探索初见成效。因此，为探索PD-L1恩沃利单抗联合新辅助短程放化疗治疗局部晚期MSS/pMMR直肠癌的疗效和安全性，我们设计了一项单中心、前瞻性研究[3]。

所有入组患者通过术前磁共振或腔内超声评估为进展期直肠癌，并通过免疫组化或NGS明确MMR/MSI状态。患者在入组后一周接受新辅助短程放疗，后接受六周期恩沃利单抗联合两周期CAPEOX方案化疗，随后在第九周时接受直肠全系膜切除术（TME）。主要研究终点为pCR率，次要研究终点包括肿瘤退缩分级（TRG）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS），以及治疗的安全性和患者生活质量评分。

截至2022年12月31日，研究共招募32例患者，总体中位年龄为67岁。目前，28例患者已完成新辅助治疗和TME手术，4例患者正接受新辅助治疗。经最终评估，28例患者中有16例患者获pCR（57.1%，6例患者TRG评分为1分，5例2分，1例3分）。在整个治疗期间，96.9%（31/32）患者发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），三级以上AE仅发生两例（6.2%，一例为三级肝功能异常和结肠炎，另一例为三级血小板减少），无五级AE发生，即近94%患者发生了一或二级AE，整体安全性较优。

医脉通：您如何看待放疗后，免疫治疗联合化疗的治疗模式？在局部晚期直肠癌新辅助治疗中的应用前景如何？

戴胜 教授：从目前看，放疗后免疫联合化疗的治疗模式有助于提升MSS/pMMR局部晚期直肠癌患者的免疫治疗敏感性，该治疗组合具有理论基础及合理性。放疗对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，能促进新生肿瘤抗原释放，在放疗后加入免疫检查点抑制剂，可以使免疫检查点抑制剂起到更好的激活免疫杀伤肿瘤细胞作用。目前研究结果也表明，放疗联合免疫治疗后，对比常规的术前新辅助放化疗，在pCR率上有提升，我们的研究也观察到了57.1%的PCR率，且整个治疗过程非常安全。我期待，未来有更多的多中心研究探索免疫联合新辅助放化疗治疗局部晚期直肠癌的疗效。

医脉通：结合肠癌领域内的研究进展，能否请您谈谈，该领域今后有哪些进一步探索的新方向？

戴胜 教授：目前，肠癌领域的研究进展较多，主要集中在不同的免疫治疗策略。一方面探索如何提高局部晚期肠癌的治疗效果，使肿瘤降期，提高pCR患者的比例；另一方面是探索如何通过免疫治疗，使晚期肠癌患者获益更多，减少复发，提高总生存。

对于肠癌患者，大部分为MSS/pMMR，也称之为“冷肿瘤肠癌“，如何通过治疗模式的改变，使其转化为“热肿瘤”，提高免疫治疗的敏感性，是研究的重点和热点。此外，如何使局部晚期直肠癌的治疗效果提升，更好地达到保器官的效果，也是今后研究的热点。特别是我国大部分肠癌患者为中低危或进展期直肠癌，对于这部分患者，保器官更显重要。未来，也需要通过对这部分患者进行多组学研究，可以结合转录组、基因组，甚至影像组学，以及肠道微生态的探索，对其进行危险度分层，探索更加适宜的治疗方案，以期改善患者的治疗效果。

参考文献：

1.Lin Z, Cai M, Zhang P, et al. Phase II, single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally advanced rectal cancer. J Immunother Cancer. 2021 Nov;9(11):e003554. doi: 10.1136/jitc-2021-003554. Erratum in: J Immunother Cancer. 2022 Feb;10(2): PMID: 34725214; PMCID: PMC8562535.

2.CReST Collaborative Group. Colorectal Endoscopic Stenting Trial (CReST) for obstructing left-sided colorectal cancer: randomized clinical trial. Br J Surg. 2022 Oct 14;109(11):1073-1080. doi: 10.1093/bjs/znac141. PMID: 35986684.

3.Fei Wang, Yanbin Shen, Liming Shi, et al. Preoperative Short-course Radiation followed by Envafolimab plus CAPEOX for MSS Locally Advanced Rectal Adenocarcinoma (PRECAM): An Open Label, Prospective, Single Arm Clinical Trial. 2023 ASCO GI. Abstract 134.