章振林：2021年度骨质疏松和骨矿盐领域重要进展

上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病科

章振林

回首2021年，我国骨质疏松和骨矿盐疾病领域在基础研究、临床研究、指南共识制定、科普宣传等多方面均取得了一定的进展，为推动学科发展和疾病诊治规范化作出了贡献，本文对此进行简要总结。

北京大学第三医院宋纯理教授团队提出全身性骨丢失可随着既往骨折数量或严重程度而增加。其研究对成年雄性C57BL/6J小鼠进行同侧股骨和/或胫骨的横向截骨术，在骨折后4 d、2周和4周时评估骨密度的动态变化，发现与单处骨折相比，多处骨折后全身性骨丢失更多，这种现象可能与破骨细胞数量及全身炎症反应有关（JBMR）。

上海交通大学医学院附属瑞金医院刘建民教授团队：（1）发现肠道微生物群产生的丙酸盐介导骨钙素在帕金森病小鼠模型中具有神经保护作用。小鼠实验结果提示，骨钙素腹腔注射通过提高肠道微生物群产生的丙酸盐水平，激活肠道神经元FFAR3发挥其神经保护作用，改善了帕金森病小鼠的运动障碍和多巴胺能神经元丢失（Microbiome）；（2）揭示了Lgr4（一种G蛋白偶联受体）在调节成骨细胞代谢方面的新功能，研究发现Lgr4通过经典Wnt/β-catenin通路促进成骨细胞的有氧糖酵解和分化（JBMR）。

中南大学湘雅医院罗湘杭教授团队发现在衰老骨髓微环境中存在一类促炎-促衰老的免疫细胞亚群，这类细胞亚群主要由颗粒钙蛋白（GCA）阳性的巨噬细胞和中性粒细胞等构成，通过分泌GCA促进骨衰老。研究团队筛选出GCA的功能性受体Plexin-B2，GCA结合Plexin-B2调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞和脂肪细胞的分化转换。研究团队进一步筛选出针对GCA的中和抗体（GCA-NAb），结果显示该中和抗体能显著改善小鼠骨衰老表型（Cell Metabo）。目前GCA-NAb已经提交申请国家发明专利。

陆军军医大学大坪医院陈林教授团队发现COL2阳性细胞是淋巴管内皮细胞的潜在来源，成纤维生长因子受体3（FGFR3）可经BMP信号促进COL2阳性细胞向淋巴管形成，抑制跟腱异位骨化的发生，提示FGFR3信号可能作为异位骨化的干预靶点（Nat Commun）。软骨终板与纤维环组织中异常的缺氧诱导因子（HIF）1α激活可通过增强糖酵解诱导椎间盘退变性疾病（DDD）的病理改变，提示抑制异常的HIF1α活性或糖酵解可能是DDD的潜在治疗策略（Bone Res）。

1.畸形性骨炎（Paget's骨病）：Paget's骨病（PDB）是以破骨细胞的异常激活为特征，导致骨吸收显著增加和代偿性骨形成增加的代谢性骨病，在西方国家发病率较高，但在亚洲属于罕见病。骨肿瘤是PDB最严重的并发症，其中最常见类型为骨肉瘤，其次可并发纤维肉瘤、软骨肉瘤以及骨巨细胞瘤（GCT），其中合并GCT非常罕见，但死亡率极高。上海交通大学附属第六人民医院章振林、岳华教授团队2021年6月发表于JBMR的研究通过临床诊治两个早发型PDB伴GCT家系，发现PFN1基因移码突变和错义突变均是PDB/GCT的致病因素，并在另1例散发PDB伴巨细胞瘤患者中得到证实。畸形性骨炎伴巨细胞瘤新致病基因PFN1的发现，有助于阐明PFN1基因对骨稳态的重要调节作用，并对判断畸形性骨炎的预后具有重要的临床指导意义。

2.肥大性骨关节病：2021年8月，上海交通大学附属第六人民医院章振林教授团队在国际上首先报道了7个中国汉族常染色体显性原发性肥大性骨关节病（PHO）家系的新致病基因，家系中均有连续多代的2名及以上PHO患者。通过对7个具有典型PHO症状和体征的先证者进行Sanger测序和全基因组测序，发现SLCO2A1基因杂合突变是7个家系所有先证者和受累家系成员的致病因素，填补了常染色体显性PHO致病基因的空白（JBMR）。

北京协和医院夏维波教授团队：（1）回顾性研究10例肿瘤性骨软化/佝偻病的儿童和青少年，并与24例年龄和性别匹配的X连锁低磷性佝偻病/骨软化症患者进行比较，提出了儿童和青少年肿瘤诱发佝偻病/骨软化症与X连锁低磷血症的早期鉴别要点（JBMR）；（2）比较成人X连锁低磷血症与肿瘤性骨软化症患者血清硬骨抑素水平，发现血清硬骨抑素水平在肿瘤性骨软化症患者中减少，但在X连锁低磷血症患者中增加（JCEM）；（3）将外周高分辨率定量CT应用于进行性骨干发育不良（Camurati-Engelmann综合征）患者桡骨远端和胫骨的骨微结构研究，首次显示了Camurati-Engelmann综合征患者骨密度、骨微结构和强度的变化（JBMR）。

上海交通大学附属第六人民医院岳华教授团队：（1）回顾性分析了153例X连锁低磷血症患者的临床和分子特征。X连锁低磷血症发病年龄中位数为18.0个月，下肢畸形是最常见的临床表现，生化检查示X连锁低磷血症患者血清全段FGF23（iFGF23）水平升高，范围从14.39到730.70 pg/ml，儿童组中高iFGF23水平（＞42.2 pg/ml）的患者比例高于成人组。该研究在153例患者中鉴定出88种不同的突变位点，其中新发现27种，分析提示iFGF23水平和疾病的严重程度与PHEX突变位点及类型没有显著相关性（Front Cell Dev Biol）；（2）回顾性研究2005—2019年单中心457例原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）的临床特征，并探讨良性和恶性PHPT之间的差异［Front Endocrinol（Lausanne）］。

上海交通大学医学院附属瑞金医院刘建民教授团队发表了PHPT患者心理影响因素相关研究。研究纳入38例PHPT患者，其中50%的患者出现焦虑状态，18.4%的患者发展为轻度至重度抑郁症，结果提示血清骨钙素、皮质醇水平与患者的焦虑、抑郁表现相关［Front Endocrinol（Lausanne）］。

北京协和医院邢小平教授团队通过对19例妊娠前诊断为甲状旁腺功能减退的患者的研究，探讨妊娠期和哺乳期甲状旁腺功能减退症患者的血清钙变化及治疗需求。患有甲状旁腺功能减退的女性患者在妊娠期间钙稳态发生了不同的变化，且不良结局的发生率很高，提示临床应考虑在哺乳期减少药物剂量以避免高钙血症（JCEM）。

2021年1月，布罗索尤单抗（burosumab）作为首个靶向FGF23的全人源化单克隆抗体在国内获批上市，用于治疗X连锁低磷性佝偻病成人和1岁以上儿童患者，同年3月获批用于治疗成人肿瘤性骨软化症，目前已用于临床，为FGF23相关低磷血症患者提供了新的治疗方案。

男性骨质疏松症已成为不容忽视的健康问题。2018年由中国疾控中心慢病中心和中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会共同牵头开展的首次中国居民骨质疏松症流行病学调查相关论文于2021年正式发表于JAMA Netwok。调查结果显示，40岁及以上男性骨质疏松症患病率为5.0%，椎体骨折作为骨质疏松症的常见并发症发生率显著高于其他骨折，男性为10.5%，与女性9.7%相似，其中仅0.3%的男性骨质疏松症或存在椎体骨折史患者接受过抗骨质疏松治疗。2020年美国风湿病学会发表的调查结果表明，在发生脆性骨折的男性患者中，仅有2.1%被诊断为骨质疏松症并接受相应治疗。2021年1月，The Lancet Diabetes & Endocrinology发表述评强调在全球每年发生的890万次脆性骨折中，20%~25%发生在男性，而男性髋部骨折后死亡率高于女性，对男性骨质疏松症的认识和诊治亟待提高。2020年10月，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布的《男性骨质疏松症诊疗指南》是国内首次发布的专门针对男性骨质疏松症患者的诊疗指南，将指导临床对男性骨质疏松症的规范诊断与治疗。

肿瘤性骨软化症是一种由肿瘤过度产生FGF23而引起的代谢性骨病，临床上以进行性骨痛、肌肉无力、发生骨折或假性骨折为主要特征，生化特征包括肾磷酸盐排泄增加、低磷血症和血碱性磷酸酶升高等。由于肿瘤性骨软化症患者体征及症状非特异，诊断常常延误，造成患者骨骼畸形甚至重度残疾。北京协和医院进行的一项单中心研究显示，肿瘤性骨软化症是中国成人患获得性低磷性骨软化症的重要原因之一。2021年4月，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会联合中华医学会内分泌学分会共同发布了《肿瘤性骨软化症临床管理共识（英文版）》，以提高临床医师的认识，并指导肿瘤性骨软化症的诊断、治疗和监测。

2021年10月，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布的《骨转换生化标志物临床应用指南》介绍了骨转换生化标志物的测量方法、正常值，及其在多种骨骼疾病的诊断与鉴别诊断、骨折风险预测、药物疗效评价等方面的应用。

每年的10月20日是国际骨质疏松日，2020年，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会结合中国公众的患病情况，发布了首个中国主题：强健骨骼，远离骨折。2021年10月9日，在国家卫生健康委疾控局、中国健康教育中心和中国记协办公室等联合发起并指导的中国健康知识传播激励计划——2021年健康骨骼大会上，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布了2021国际骨质疏松日的中国主题：骨量早筛查，骨折早预防。同时，在分会的呼吁下，全国各地委员所在单位在国际骨质疏松日开展了丰富多彩的骨质疏松科普知识宣传和咨询活动，深受大众欢迎。

2020年12月，由孟迅吾教授和周学瀛教授主编的专著《协和代谢性骨病学》正式出版，全书共9篇92章，涵盖代谢性骨病的所有领域，反映了最新进展，纳入最全面的临床诊疗方案，展示了北京协和医院最优秀的临床诊治经验。

2021年1月，由章振林教授、夏维波教授和陈林教授主编的科普书籍《健骨强身，远离骨质疏松》出版。该书详细介绍了骨骼的基础知识，以及骨质疏松症的可能病因、相关危险因素和有效的预防与治疗康复措施，解答和说明了读者对于骨骼健康的诸多疑问和存在的误区。