非甾体类MRA治疗心肾疾病：从机制到临床评价

采用现有的治疗方法，心力衰竭和慢性肾脏病（CKD）患者仍有较高的不良结局以及进展风险。甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），如螺内酯和依普利酮，可降低患者的死亡率，但存在较高的副作用风险，因此在临床中应用受到限制，非甾体类MRA的研发为心肾疾病的治疗带来了新的选择。

非甾体类MRA对盐皮质激素受体（MR）具有较高的亲和力和选择性，并且在理化性质、药效学和药代动力学方面与甾体类MRA存在差异。非甾体类MRA在肾脏、心脏和血管系统中具有有益的抗炎、改善功能障碍、抗重塑和抗纤维化作用。

在日本，Esaxerenone获批用于治疗原发性高血压，并已在糖尿病肾病中进行研究。非奈利酮已被批准用于2型糖尿病相关慢性肾脏病的治疗。与甾体类MRA相比，非奈利酮能够更有效地抑制MR受体和纤维化，并且在心脏和肾脏的分布更均匀。3期FIGARO-DKD和FIDELIO-DKD试验证明，在2型糖尿病相关慢性肾脏病患者中，非奈利酮减少了主要肾脏和心血管事件。目前正在评估非甾体类MRA在心衰患者中的应用，以及与SGLT2抑制剂联合治疗的作用。

图1 非甾体类盐皮质激素拮抗剂（MRA）可减少心脏、肾脏和血管系统的不良重塑、炎症和纤维化；非奈利酮能够改善慢性肾脏病和2型糖尿病患者的心血管和肾脏结局

盐皮质激素受体是心肾疾病的重要治疗靶点

盐皮质激素受体是一种配体激活的核转录因子，在胃肠道、心脏、大脑、肾脏、免疫细胞和血管系统均有表达。MR对许多内源性类固醇（包括孕酮、皮质醇和醛固酮）具有相似的亲和力。

在肾上皮细胞中，MR激活通过增加上皮钠通道（ENaC）活性以及K+排泄导致钠和液体滞留。在中枢神经系统中，MR可能在血压调节中发挥作用；在脂肪组织中，MR过度激活可能与胰岛素抵抗和代谢综合征有关。在心脏、肾脏和血管系统中，MR过度激活与组织重塑、功能障碍、炎症和纤维化有关。

心力衰竭和慢性肾脏病之间存在复杂的相互作用。慢性容量和压力超负荷、贫血、神经激素失调（包括RAAS和交感神经系统激活）、氧化应激、炎症和纤维化以及尿毒症毒素的直接作用，可引起重塑，最终导致心脏和肾脏衰竭。这些代谢、血流动力学和炎症/纤维化过程都是治疗的重要靶点。其中，MR诱导的炎症、纤维化和重塑是心肾疾病的重要治疗靶点。心肌细胞和髓系细胞中的细胞类型特异性MR拮抗可能与减少炎症和纤维化、器官功能障碍和病理重塑相关，同时可降低与上皮MR抑制相关的高钾血症风险。

图2 不同器官系统的盐皮质激素受体抑制作用

非甾体类MRA用于心肾疾病治疗：优势和临床评价

2022年6月，非奈利酮在国内获批用于治疗2型糖尿病相关的慢性肾脏病。与依普利酮和螺内酯相比，非奈利酮对MR的选择性更高，对其他类固醇受体和离子通道的影响较小，在肾脏中的累积量更大。非奈利酮的亲脂性更低，极性更高，不通过血脑屏障。非奈利酮没有活性代谢物，半衰期短，高钾血症可以更快地被纠正，对血压影响较小。

临床前和临床数据表明，非奈利酮是一种重要的心肾疾病治疗药物。动物实验结果显示，与依普利酮相比，非奈利酮改善了心肌和肾脏肥厚、BNP和蛋白尿，以及心脏和肾脏组织中促炎/促纤维化基因的表达。3期FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验证实，在2型糖尿病相关慢性肾脏病患者中，非奈利酮既具有肾脏保护作用，又能改善心血管结局。FIDELITY试验（n = 13,026）进一步证实了非奈利酮的临床获益，复合心血管风险降低14%（HR 0.86, 95% CI: 0.78, 0.95），复合肾脏结局风险降低23%（HR 0.77，95%CI: 0.67，0.88）。非奈利酮的耐受性良好。

FIDELIO-DKD预设亚组分析表明，无论基线时患者是否有心力衰竭，患者接受非奈利酮治疗的复合心脏和肾脏终点都有一致的获益。FIGARO-DKD亚组分析显示，非奈利酮组的新发心力衰竭风险显著降低（HR 0.68，95%CI:0.50，0.93）。一项探索性分析结果表明，在基线时接受SGLT2抑制剂的患者中，降低幅度可能更大。FIDELIO-DKD预设分析结果显示，非奈利酮还降低了新发房颤/房扑的发生率（HR 0.71，95%CI:0.53，0.94）。

FIND-CKD试验将探讨非奈利酮预防非糖尿病CKD患者肾脏疾病进展的有效性。FINEARTS-HF试验拟评估非奈利酮对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的心衰住院和心血管死亡复合终点的影响。CONFIDENCE试验将在糖尿病合并CKD患者中，评估非奈利酮联合恩格列净治疗的效果。

随着临床证据的不断积累，非甾体类MRA有望成为横跨心肾疾病谱系的重要治疗方法。

文献索引：Arjun K Pandey, Deepak L Bhatt, Francesco Cosentino, et al. Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal disease. European Heart Journal, 2022; 43(31): 2931–2945.