风云将至：胃肠道肿瘤的新型免疫疗法

近年来，免疫治疗在胃肠道肿瘤领域取得了令人瞩目的成效，尤其是靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的单克隆抗体单独或联合治疗，已成为当前的研究热点。但由于胃肠道肿瘤异质性较高，目前只有少数患者受益于免疫治疗，临床效果也不尽相同。因此，对新型免疫疗法的开发以及规范其应用仍是亟待解决的问题。在2023年ASCO GI会议上，来自美国达特茅斯 - 希区柯克医疗中心的Manik A. Amin教授总结了胃肠道肿瘤的新型免疫疗法。

MSS CRC

pMMR（错配修复蛋白正常）/MSS（微卫星稳定）型结直肠癌（CRC）患者约占95%左右，但这类患者由于肿瘤突变负荷（TMB）偏低，新生抗原较少，体细胞突变频率偏低，肿瘤间质中肿瘤浸润性淋巴细胞数量偏低、肿瘤相关巨噬细胞浸润较高，故而易形成免疫抑制环境，因此对免疫治疗效果欠佳。免疫联合治疗是提高MSS型CRC患者免疫疗效的重要探索方向，主要联合策略包括联合化疗、放疗、TKI以及双免疫联合等。

图1 MSS CRC中常见的免疫联合策略

PD-1+CTLA-4

2022年ESMO胃肠道癌症世界大会上公布的1b期C-800研究（NCT03860272）显示，抗CTLA-4抗体botensilimab联合PD-1抗体balstilimab在重度经治的MSS mCRC患者中表现出深度缓解，其缓解持续时间和耐受性令人鼓舞。

研究共纳入41例重度经治的MSS mCRC患者，既往中位治疗线数为4，其中34%的患者接受过免疫治疗。患者每6周接受1或2 mg/kg的botensimilab，以及每2周接受3 mg/kg的balstilimab。主要和次要终点包括不良事件（AE）发生率、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

中位随访时间为5.8个月，联合方案的ORR为24%，其中部分缓解率为24%，49%的患者达到疾病稳定，27%的患者病情进展。此外，联合用药尚未达到中位DOR，DCR为73%。

探索性分析的数据显示，对于无肝转移史或肝转移灶切除或消融后无复发的患者（n=24），其ORR为42%，DCR为96%。

Botensilimab联合balstilimab具有良好的安全性。大多数AE为1或2级，24%的患者发生3级治疗相关的AEs,无4级或5级治疗相关的AEs，无垂体炎的报道。唯一超过1例患者发生3级治疗相关AE的是腹泻/结肠炎。8例（20%）患者因治疗相关的AE停用Botensilimab, 4例（10%）患者因治疗相关的AE停用Botensilimab + balstilimab。

IO+TKI

国内外多项前瞻性研究均在探索免疫联合抗血管生成 TKI 治疗在 MSS mCRC 中的疗效，包括瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的日本及北美 REGONIVO研究、仑伐替尼联合帕博利珠单抗的LEAP-005 研究、cabozantinib 联合度伐利尤单抗的CAMILLA研究以及特瑞普利单抗联合瑞戈非尼的REGOTORI研究、呋喹替尼联合信迪利单抗、呋喹替尼联合geptanolimab等多项中国研究。

REGONIVO研究在2019 ASCO年会中崭露头角，证实免疫治疗联合抗血管治疗在MSS进展期胃癌和结直肠癌患者获得了令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR达到了33%，mPFS为7.8个月，且耐受性较好。REGONIVO研究为MSS型CRC患者开辟了新通道，让更多患者有望从免疫治疗和靶向治疗的联合治疗中获益。

LEAP-005研究显示，在32例MSS型mCRC患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的ORR为22%，中位PFS为2.3个月，中位OS为7.5个月。基于此结果，Ⅲ期LEAP-017研究正在全球招募中（NCT04776148）。

第二代免疫检查点抑制剂

以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）极大改变了多种肿瘤的治疗格局。然而，ICIs的适用人群有限，仍有大部分患者未能从中获益。如何扩大免疫治疗获益患者人群，进一步提高肿瘤免疫治疗的疗效是当前研究重点，新靶点的寻找与开发势在必行。

 图2 第二代免疫检查点

在新型免疫检查点抑制剂中，抗LAG-3和抗TIGIT是最有希望的靶点，它们与抗-PD-1/PD-L1的联合应用可能有助于克服以往治疗的局限性。但目前研究多处于早期，尚需更多数据的验证。

 图3 抗LAG-3和抗TIGIT联合IO正在胃肠道肿瘤中进行的临床试验

2021年ASCO年会公布了favezelimab（LAG-3抗体）联合帕博利珠单抗治疗MSS型mCRC患者的Ⅰ期研究数据。在80例既往接受过≥2线治疗后进展的pMMR mCRC患者中，ORR为6.3%。中位PFS为2.1个月，中位OS为8.3个月。生物标志物分析表明，PD-L1 CPS ≥1组（n=36）的ORR为11%，PD-L1 CPS <1组（n=35）为2.9%；两组中位PFS分别为2.2个月和2.0个月，中位OS分别为12.7个月和6.7月。

个体化免疫治疗

TILs

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是指从患者自身的肿瘤组织中采集并分离出具有特异性识别肿瘤细胞抗原能力的T淋巴细胞，在体外通过外通过白介素2(IL-2)快速活化和扩增后再回输到患者体内, 最终实现对肿瘤的裂解和杀伤效果的一种细胞疗法。TILs疗法已在多种肿瘤治疗中展现出优异的疗效，在胃肠癌肿瘤中的探索正在进行中。

图4 TIL疗法正在胃肠道肿瘤中进行的临床试验

 TCR-T

T细胞受体工程化T细胞疗法（TCR-T疗法）是一种新型细胞免疫疗法。主要通过基因编辑技术，将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）基因导入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。TCR-T疗法在实体瘤中已显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法。

图5 TCR-T疗法正在胃肠道肿瘤中进行的临床试验

 CAR-T

CAR-T通过基因工程的方法改造病人自身或者外源性的T细胞，使其特异性地识别某些抗原（通常是肿瘤细胞上特异性表达的抗原），从而抑制肿瘤的生长。CAR-T治疗CRC的主要靶点包括EpCAM、HER2、CEA、CLDN18.2、B7-H3等，目前国内正在积极开展实体瘤的CAR-T临床研究。

图6 CAR-T疗法针对胃肠道肿瘤的相关靶点

肿瘤疫苗是免疫治疗领域另外一个新兴方向，和新型细胞免疫疗法一样，是有望进一步实现肿瘤个体化精准免疫治疗的重要策略，基于BiTE技术平台的双特异性抗体同样具有发展潜力，期待在探索中取得新的突破。

参考文献：

Manik A. Amin.A Look at Novel Immune Therapies in GI Cancers: What’s Coming?2023 ASCO GI.