赵长林教授：年轻癌症患者综合治疗应高度重视保护生殖功能和生育能力

作者：赵长林

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近年来，我国癌症的发病年龄呈年轻化趋势，中国年轻癌症发病率无论男性和女性都在持续升高。随着人口老龄化加剧，即使国家出台最新生育政策，出生人口逐年下降的现状在短期内也不会有明显地改变。对于这些社会问题，年轻癌症患者生殖功能和生育能力的保护成为当今必须面对的临床课题。年轻癌症患者往往因忽视自身身体状况而延误诊断和治疗，从而在年轻患者中，晚期癌症所占比例较高。相对于中老年癌症患者，合适的治疗方法对年轻癌症患者的疗效更优。很多年轻癌症患者因综合治疗而导致生育能力受损，主要是由于性腺（睾丸或卵巢损伤）、脑部（下丘脑垂体轴损伤）或生殖系统（子宫、前列腺、精囊腺）的直接损伤或手术、放疗（特别是盆腔或下腹部区域的放疗）或细胞毒性药物化疗后的损伤。因此，对于年轻癌症患者，在综合治疗过程中应更加重视生殖功能和生育能力的保护。对于尚未生育或仍处于生育期的患者，保护生殖功能尤为重要，更有利于患者综合治疗后生育功能的恢复。近年来，在综合治疗前，推荐年轻癌症患者采取保存生育能力的干预措施。那么，对年轻癌症患者综合治疗应高度重视保护生殖功能和生育能力的意义何在？

难以忘却的事：癌症筛查与早诊早治，不仅可以挽救年轻的生命，还可以保存生育能力

当谈到保护年轻癌症患者生殖功能和生育能力的话题时，不由得回想起3年前所发生的一幕，恍如昨日，记忆犹新。2019年秋季某日，我在办公室听到敲门声便迎了出去，门外站着一位少妇，手领着一位约3岁左右的男孩，非常可爱。男孩身旁站着两位60多岁的女性老人和一位60多岁的男性老人。少妇说：“打扰您了，我是您的老患者，您不认识我了吗？我和家人可忘不了您！”。我一边回想一边将几位客人请进室中落座。少妇说：“您还记得我吗？今天来拿最后一次复查结果，都挺好的。”我有点摸不到头脑，觉得面前的少妇有些面熟，但一时又想不起来，于是便答到：“复查结果正常哇！请问几位有什么事吗？”这时，少妇说：“这是我的宝贝儿子，三位是孩的爷爷、奶奶、姥姥，孩他爸工作忙，由我代表，儿子快给爷爷下跪”。可爱的小男孩用一双明亮的大眼睛看看妈妈，又看看爷爷，好像似问“为什么呀？”，虽心存疑惑，但还是跟着妈妈、爷爷、奶奶、姥姥跪下了。刹那间，我因搞不清事情的原委，有点不知所措，赶紧说：“快请起，有话咱们慢慢聊”。

少妇说：”6年前您认定我是结直肠癌高风险人群，建议我做肠镜，当时还不理解，害怕做肠镜，在您多次劝说下做了肠镜，结果真得直肠癌了，听说除了做手术后还要做放化疗，可能会丧失生育能力，癌症还有可能复发、转移，当时都要崩溃了，不知如何是好，三个家庭都陷入了极度的痛苦之中。幸运的是癌症发现的早，手术前后不必做放化疗，遵从医嘱每6个月复查一次，结果都正常，术后第3年就有了宝贝儿子。这不，爷爷、奶奶要回老家了，我们一起来看看您。“三位老人眼含热泪说：”多亏了医生早早发现了女儿/儿媳得了肠癌，不仅治愈了肠癌挽救了年轻的生命，我们还有了大孙子/外孙子，真是感恩不尽！”看着眼前幸福的三代人，真是感慨万分！活生生的事实告诉我们，对于年轻癌症高风险人群筛查与早诊早治，不仅仅是治愈一个早期癌症患者，挽救一条年轻的生命，还可以保存生育能力，影响着三代人。

这位少妇是某媒体记者，晚婚，因工作繁忙，选择晚育。日常生活中三餐不规律，常熬夜。父亲因患胰腺癌于2012年病逝。在2013年来医院采访时，顺便咨询“作为癌症一级亲属，没有症状，是否需要做结直肠癌筛查？”。

在出院病志和随访中记载：

➤患者，29岁。

➤2013年4月，结肠镜精筛时发现直肠有一枚2.2×1.8cm广基息肉型肿瘤，肿瘤下缘距肛门5cm。

➤超声肠镜：直肠肿瘤为无蒂型（IS型），肿瘤侵犯黏膜下层。

➤活检病理报告：直肠腺癌。

➤直肠增强MRI检查：肿瘤侵犯黏膜下层，未见肿大的淋巴结。

➤胸部CT、腹部增强MRI检查排除远处转移。

➤临床诊断：低位直肠癌（CT1N0M0），保留肛门括约肌无困难，行腹腔镜全直肠系膜切除术。

➤术后病理：直肠高-中分化腺癌，肿瘤侵犯粘膜下层，环周切缘阴性，脉管未见癌栓，直肠周围淋巴结无转移（0/13）；错配修复基因表达为pMMR。

➤术后诊断：低位直肠癌（pT1N0M0）。极低度风险，I期，不需做辅助放化疗。

➤随访频率为每6个月一次，共5年。

➤随访内容：体格检查、肛门指诊；结肠镜检查；血癌胚抗原（CEA）；肝脏彩超检查。

➤患者术后6年最后一次复查结果均正常。

由此可见，结直肠癌高风险人群中的年轻人如果能主动配合医生，依从性好，经筛查发现早期低位直肠癌，早诊早治，结局良好。如果患者是局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）即使经综合治疗保住性命，或保肛成功，也难以保存生育功能，还要面临复发或转移的问题。因此，对年轻直肠癌高风险人群进行筛查或防癌体检，早期发现、早诊早治，是治愈癌症和保存生育功能的有效途径。

年轻癌症患者综合治疗：应该高度重视保护生育能力

中国恶性肿瘤发病率和死亡率逐年持续上升，2020年中国新发癌症病例457万例，其中男性248万例，女性209万例；2020年中国癌症死亡病例300万例，其中男性182万例，女性118万例。由于我国人口数量较大，我国新发病例和死亡人数居全球首位。2022年9月，由中国工程院院士张金哲教授和胡亚美教授引领的国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院倪鑫教授儿童肿瘤研究团队首次报告了《我国儿童和青少年癌症最新发病率的综合数据和卫生服务可及性的现状》，2018-2020年，中国共有121145名儿童和青少年被诊断为癌症。因此，既不能忽视老年人癌症患者增多的事实，也不能忽视癌症年轻化的趋势。

2022年7月，《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表一篇题为《早发性结直肠癌发病率不断上升》的综述。早发性结直肠癌是指在50岁之前确诊的结直肠癌，约占结直肠癌总体发病率的10%，大多数病例是散发性的。在过去10年中，早发性结直肠癌与结直肠癌相关的死亡率呈增长趋势，而且发病率也在增长。预计在今后10年间，可能有25%的散发性直肠癌和10%-12%的散发性结肠癌患者发生于50岁以下人群。随着综合治疗理念的逐步推广及多学科诊疗模式（multiple disciplinary team，MDT）的不断发展，对于年轻女性直肠癌患者综合治疗是否应该高度重视保护生育能力？

早在2018年，法国学者在《欧洲妇产科和妇科生殖生物学杂志（European Journal of Obstetrics& Gynecologyand Reproductive Biology）》发表题为《保存生育能力与癌症：有多少人受到关注？》的研究报告。该项研究得到法国国家伦理委员会（医疗领域信息技术处理咨询委员会）批准（图1）。

图1.法国研究报告：保存生育能力与癌症：有多少人受到关注？

法国生物伦理法保证了生育能力的保存，规定“任何可能由于医疗损害生育能力的人，可以从收集和储存中获益，以保存和恢复其生育能力”。法国国家癌症研究所和法国生物医学机构在相关的联合报告中，强调“应在国家层面上高度关注癌症与保存生育能力的问题”。然而，即使欧美指南或相关报告都着重强调了保存育龄癌症患者生育能力及其需求，但目前并没有向所有相关育龄癌症患者提供保存生育能力的机会。

该项研究针对相当比例的癌症幸存者经历化疗或放疗（特别是盆腔或下腹部区域的放疗）后的损伤而导致的生育能力受损问题，采用癌症队列横断面的研究，覆盖了整个法国约700万癌症患者。2013年纳入癌症队列的1万名40岁以下女性患者和3万名60岁以下男性患者，在第一年接受了癌症手术、化疗或放疗。肿瘤位于远离生殖器官部位且仅接受手术治疗的患者，或在过去3年接受癌症治疗的患者被排除在外。再从此队列中筛选出17200名育龄患者（肺癌、子宫颈、前列腺癌、结直肠癌、淋巴和造血系统恶性肿瘤），其中6800名35岁以下女性患者和10400名50岁以下男性患者。2014年，约5400名希望保存生育能力的患者得到了保护。研究结论为17200名育龄癌症患者应该被告知可用的生育能力保存选项。医疗专业人员必须在日常医疗实践中，更好地为保护育龄癌症患者生育能力提供服务。

该项研究结果提示：

1. 医护人员应该告知育龄癌症患者，综合治疗后有不孕不育的风险，并在综合治疗前提供相关促性腺激素释放激素类似物、胚胎、成熟或未成熟卵母细胞和卵细胞及卵巢组织深低温保存、卵巢转位、卵巢组织移植及精子库的信息；

2. 将临床肿瘤学和生育能力保护的专业人员整合在MDT模式中，对希望保存生育能力的育龄癌症患者在综合治疗前进行会诊。

中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南2022（非转移性直肠癌放疗原则）：应该告知女性患者不孕不育的风险，并在治疗前提供相关卵母细胞、卵细胞、卵巢组织库的信息；应该告知男性患者不孕不育的风险，并提供相关精子库的信息。

是否应高度关注：保存年轻女性LARC患者的生育能力？

1. 女性生育能力与年轻女性LARC

40岁以下的女性处于生育年龄。据文献报道，40岁或以下女性的癌症发病率为8%。40岁以下的结直肠癌发病率为3-6%。我国直肠癌发病率持续增高，每年增加3.9%。＜50岁的直肠癌发病率上升，年轻人直肠癌的发病率也呈上升趋势。其中LARC发病率占60%-70%。临床上称超低位直肠癌是指肿瘤下缘距肛门<5cm的直肠癌；低位直肠癌是指肿瘤下缘距肛门5-7cm的直肠癌；中位直肠癌是指肿瘤下缘距肛门7-10cm 的直肠癌；高位直肠癌是指肿瘤下缘距肛门＞10~12-15cm的直肠癌。由中国抗癌协会大肠癌专业委员会编制的《中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识》中定义LARC为影像学或病理检查原发肿瘤侵出肠壁肌层直至周围有名结构（c/pT3-4b）或系膜内及真骨盆范围内出现淋巴结转移（c/pN1-2）而无远处转移（M0）的距肛12cm以内的直肠癌患者。LARC的治疗较局部晚期结肠癌复杂，其主要原因：1.肿瘤位于盆腔，手术操作空间小，由于直肠解剖结构及淋巴回流的特性，单一的手术治疗局部复发率高于结肠癌，预后差；2.肿瘤距离肛门近，治疗通常涉及肛门及肛门功能的保留；3.肿瘤毗邻膀胱、尿道、前列腺和精囊腺（男性）、卵巢和子宫及阴道（女性）等器官，常常面临其他器官及功能的保存，治疗策略相对复杂。

长期以来，外科手术是LARC治疗的基石，在考虑对LARC患者行根治性治疗的同时，必须考虑最大限度地保存盆腔各器官功能及永久性人工肛门的可能性。单纯手术治疗对LARC患者的生育功能影响不大，但治疗效果较差，并发症发生率和局部复发率高，远处转移始终徘徊在25%-30%左右，同时对生活质量影响较大。随着MDT理念在LARC中的应用，特别是磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）在LARC诊断中的应用和新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）在LARC中的广泛开展，使得这类患者的治疗效果有了显著的提高。其中nCRT之后行全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）是LARC最常用的标准治疗策略沿用至今。自21世纪以来，全新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）、TME、经肛全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，taTME）、经自然腔道取标本手术（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）在LARC治疗模式上取得了很大的突破，使LARC患者局部复发率下降至10%左右，年轻和育龄女性LARC存活者的数量越来越多。然而，TNT、nCRT、新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy，NAC）、新辅助放疗（Neoadjuvant radiotherapy，NRT）可损害生殖系统的功能，发生卵巢功能早衰和提前绝经及不孕。

在许多国家，已针对LARC的治疗进行了标准化，包括以5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）/卡培他滨（Capecitabine）为基础的nCRT。据文献报道，5-FU/Capecitabine被认为对人类生殖功能几乎没有影响。奥沙利铂（Oxaliplati）在nCRT中有中度的促性腺毒性作用，可能会导致卵巢功能早衰。FOLFOX [5-FU/亚叶酸钙(Leucovorn，LV)/Oxaliplati]化疗方案和改良 FOLFOX（mFOLFOX）、CAPOX（Capecitabine/Oxaliplati）化疗方案中的 Oxaliplati 已被证明可诱发化疗后闭经和不孕症。中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南2022：不建议在临床试验以外的nCRT中应用奥沙利铂。卵泡丢失是盆腔放疗不可避免的并发症，因为破坏50%卵母细胞所需的LD50或致卵母细胞死亡的放射剂量仅为2Gy。对于LARC的放疗往往涉及到骨盆的辐射累积剂量为50Gy，在这种剂量下可能损害生育能力。盆腔放疗和化疗可导致卵巢功能不全，并伴有包括不孕、不育、性功能障碍后遗症。放疗还可导致子宫粘连性疾病使未来的妊娠复杂化。因此，对于希望生育的育龄女性LARC患者综合治疗应高度重视保护生殖功能和生育能力。那么，保存年轻或育龄女性LARC患者的生育能力可行吗？

2. 推荐保存年轻或育龄女性LARC患者的生育能力

对LARC患者的治疗目的不应只局限于局部复发率的下降和保存肛门括约肌功能，还应该注重放化疗毒性的减少和长期生存质量、长期生存率的提升以及保存年轻或育龄女性患者的生育能力。

2020年，Chae-Kim J等在《结直肠（Dis Colon Rectum）》发表题为《女性结直肠癌管理中的生育和内分泌保护》的报告（图2）。

图2.文献报告：女性结直肠癌管理中的生育和内分泌保护

一位28岁未分娩的女性因直肠出血就诊。结肠镜检查发现直肠近端有一枚4cm肿瘤，活检病理证实为直肠浸润性腺癌（T3）。直肠MRI分期为T3N0；腹部MRI和胸部CT扫描没有转移性疾病的证据（M0），诊断为LARC。建议的治疗方案包括nCRT和经腹直肠癌切除。患者希望保存生育能力，立即转到生殖内分泌和不孕症科，接受了卵母细胞和囊胚冷冻辅助生殖，然后在腹腔镜下行卵巢移位。直肠癌根治手术和癌症治疗完成9个月后，患者在回肠造口还纳术的过程中，卵巢被重新定位到正常的骨盆位置，并接受了冷冻胚胎移植，但没有怀孕，恢复了月经，大约在癌症治疗完成后2年自然受孕，在妊娠32周时通过剖宫产分娩出一名活男婴。患者自诊断LARC后4年仍处于术后监测和康复期，血CEA为持续正常水平。

对于希望保存生育能力的年轻或育龄女性LARC患者，保存生育能力是可行的。研究人员建议有生育计划的癌症患者应采取相应的干预措施，如在化疗前使用冷冻技术来保存精子或者卵子，或行卵巢转位、卵巢组织移植等。促性腺激素释放激素激动剂目前被用于在化疗期间保持女性的生育能力，对有生育要求的年轻女性癌症患者在化疗前给予促性腺激素释放激素激动剂治疗，能提前保护患者的卵巢，降低化疗对卵巢功能的影响，化疗结束后停药，患者的卵巢功能仍能恢复到相对正常的水平，并仍可自然妊娠生育。

3. 综合治疗前准确分期，优化治疗模式，分层精准治疗对LARC患者保存生育能力有益

LARC的综合治疗降低了局部复发率和提高了保肛率，但LARC在个体化治疗方面仍存在瓶颈：①如何防止分期失误导致错选治疗方案对保存生育能力的影响？②如何提高患者对放化疗的耐受性，减少放化疗毒性反应对保存生育能力的影响？③LARC是一个异质性较高的群体，如何优化治疗模式、实现对患者的分层精准治疗，提高保存生育能力的成功率？

综合治疗前准确的分期对于LARC选择治疗模式和方案具有重要意义。直肠MRI已成为直肠癌临床T分期评估的首选方法，其能够准确评估肿瘤浸润深度、环周切缘、淋巴结转移等情况，并可用于评估nCRT的疗效。有研究报道，盆腔高分辨率MRI（High Resolution Magnetic Resonance Imaging，HRMRI）评估直肠癌T1-T2期的准确率为89%-95%，淋巴结转移的准确率为55%-87%。MRI T2加权成像联合弥散加权成像可显著提高直肠癌临床T分期和淋巴结转移的诊断效能。依据直肠MRI分期，可将LARC患者进行危险度分层，分为极低度风险、低度风险、中度风险、高度风险、极高度风险，对患者进行分层治疗可避免过度治疗或者治疗不足。

如何优化nCRT的治疗模式？在保证局部控制率的前提下，提高保肛率和生活质量，降低远处转移率，保存生育能力，值得更深入的探索。对具有高/极高度风险的LARC患者放疗仍然是重要的治疗手段。在未来的研究中，应该从LARC群体中筛选出真正能够从TNT中获益的高/极高度风险患者，从而避免低/中度风险组患者过度治疗和器官功能损害。

对于LARC这个高度异质性的群体不加选择地进行放疗备受质疑。长程放疗与短程放疗均是LARC中/高/极高度风险患者可选择的标准治疗策略。许多研究表明，调强放疗（IMRT）优于三维适形放疗（3D-CRT）具有合理的局部控制和耐受性放疗毒性，但在选择放疗方式时，主要考虑的还是LARC降期的必要性和可能的长期毒性反应，往往忽视对生育功能的保护。对于T3N0的LARC患者是否应该行NRT存在争议，中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南2022，建议行MDT讨论是否采用短程放疗；短程放疗后1周行手术治疗的方式可作为直肠MSI分期为T3M0的LARC患者的治疗选择，但短程放疗不建议同期使用化疗药物。

为避免放疗的毒副作用，目前有研究将LARC患者nCRT中的放疗去除，即NAC（图3）。

图3.外科学年鉴： CAPOX方案NAC对比放化疗治疗直肠系膜筋膜未受累的LARC

2022年12月20日，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授和潘志忠教授团队在外科学国际顶级杂志《外科学年鉴（Annals of Surgery）》杂志在线发表题为“CAPOX方案NAC对比nCRT治疗直肠系膜筋膜未受累的LARC（CONVERT）：Ⅲ期试验的初步结果”的论文。对比了单独使用CAPOX方案的NAC和使用卡培他滨增敏的标准nCRT对直肠系膜筋膜（Mesorectal fascia，MRF）未受累的LARC的作用。该结果为NAC在中/低度风险组LARC患者的应用提供了新的证据支持。初期研究结果提示，基于直肠MRI分期，排除高度风险（MRF受累）患者，能更好地筛选单纯NAC获益的LARC人群。在没有MRF受累的患者中，单纯NAC（CAPOX）可以作为传统放化疗的潜在替代方案。可以说，该项研究是LARC综合治疗上的一个进步，其结果令人惊喜，但还需要长期随访结果来证实。去除放疗， CAPOX 方案中的奥沙利铂（130mg/m2）对育龄患者生育功能究竟有多大影响？需要长期观察及深入探讨。

结语

对年轻癌症高风险人群进行筛查或防癌体检，早期发现癌症，早诊早治是年轻育龄的直肠癌，特别是LARC患者治愈和保存生育功能的有效途径。

将希望生育的未婚或育龄期的年轻癌症患者的生育能力保护纳入癌症整体治疗计划。临床肿瘤学和生育能力保护方面的医学专业人员必须整合在MDT模式中，对希望保存生育能力的育龄女性LARC患者进行MDT会诊，并推荐在综合治疗前采取合理的保护措施。

目前的医学进展使希望保存生育能力的女性育龄癌症患者，在癌症综合治疗后能够保存生育能力。但至关重要的是，在任何保存生育能力的干预之前，应该让希望保存生育能力的女性育龄癌症患者接受充分的生育咨询，使其有机会考虑或选择保存生育功能的干预方案。

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