ESMO临床实践指南 | 非致癌驱动基因转移性NSCLC患者的诊断和治疗

编辑：Yuna

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近日，非致癌驱动基因转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的诊断和治疗ESMO临床实践指南在线发布，医脉通特整理关键要点，以飨读者。

本ESMO临床实践指南给出了非致癌驱动基因转移性NSCLC患者的关键建议和管理流程。

该指南涵盖诊断、分期、风险评估、治疗和疾病监测等内容。

ESMO-MCBS分数主要针对治疗选择的证据水平。

ESCAT分数主要针对基因突变作为靶向治疗生物标志物的证据水平。

指南建议基于目前科学数据和专家组的意见。

在临床实践中，所有建议都需要以共同决策的方式与患者讨论。

病理学和分子生物学

在IV期肺癌中，通常只有少量活检样本和/或细胞学样本可用，更常见的是来自胸腔内部位，通常通过内窥镜检查或影像学辅助获取。可在多个转移部位诊断出肺癌。建议病理学家和介入医师应进行协作和频繁沟通，以最大限度地提高样本诊断率。病理诊断和分型可遵循WHO指南（表1）。

表1 小样本肺癌诊断术语

建议

最好对转移性病灶进行活检以用于诊断和分期 [IV, B]

支气管镜检查是一种非常适合中心型病变的技术，可用于支气管冲洗、灌洗及支气管和经支气管活检 [IV, A]。

超声支气管镜（EBUS）和/或超声内镜（EUS）可评估区域淋巴结 [IV, A]。

在影像学引导下，通常是计算机断层扫描（CT）技术，经胸细针肺穿刺活检和/或空芯针活检适用于中央到外周病变 [IV, A]。

在有胸腔积液的情况下，胸腔穿刺术既是一种诊断工具，也是一种对症治疗方案 [IV, A]。

当侵入性较小的技术（EBUS、EUS、经胸细针肺穿刺活检、空芯针活检）无法进行准确诊断时，应考虑在诊断检查中采用侵入性较大的手术方法（纵隔镜检查、纵隔切开术、胸腔镜检查等）[IV, B]。

鼓励病理学专家和介入医师进行系统协作和持续沟通，以提高诊断率，可能包括快速现场样品评估（ROSE）[IV, A]。

应获得足够的组织样本用于组织学诊断和分子检测，以制定个体化治疗决策。当初始取样不充分时，可能需要在可能的情况下重新活检 [IV，A]。

病理学诊断应参考2021 WHO肺部肿瘤分类 [IV, A]。

所有NSCLC的特定亚型分类对于制定治疗决策是必要的，应尽可能执行。应使用免疫组织化学（IHC）染色将非特指型NSCLC诊断率降低至10%以下 [IV, A]。

应对晚期 NSCLC进行系统地PD-L1 IHC检测 [I，A]。

若细胞学样本用于临床PD-L1检测，各个实验室应针对同一肿瘤的组织活检样本vs 细胞学制备样本进行验证性实验 [IV, A]。

帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和cemiplimab单药治疗以及纳武利尤单抗+伊匹木单抗（未获EMA批准）一线使用、以及帕博利珠单抗二线使用时需要进行 PD-L1检测 [I, A]。

分期和风险评估

建议

必须记录完整的病史，包括准确的吸烟史和合并症、体重减轻情况、体能状态（PS）和体格检查情况 [IV, A]。

需要进行标准检查包括常规血液学、肾和肝功能以及骨生化检测。若接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，还需要进行额外的内分泌功能和血清学检查 [IV, A]。

诊断时应进行胸部增强CT和（上）腹部（包括肝脏和肾上腺）增强 CT扫描 [IV，A]。

所有转移性疾病患者的诊断应考虑进行中枢神经系统（CNS）影像学检查 [IV, B]，对于有神经系统症状或体征的患者也需要进行检查 [IV, A]。

若临床上怀疑骨转移，需要骨成像 [IV，B]。

骨扫描或FDG-PET，可与CT理想结合，用于检测骨转移 [IV，B]。FDG-PET-CT 是最敏感和特异的检查方式 [III, B]。

对于疑似寡转移（≤5个转移灶）患者，推荐进行FDG-PET-CT和脑成像 [IV，A]。

NSCLC必须根据美国癌症联合委员会（AJCC）/国际癌症控制联盟 （UICC）TNM第8版进行分期 [IV, A]。在影像学研究中，存在孤立转移部位时，对于IV期疾病，应尽量获得细胞学或组织学确认 [IV, A]。

在接受2-3个周期的全身治疗后，建议进行应答评估，应使用与初始评估时相同的放射学检查显示肿瘤病灶[IV，B]。由于灵敏度高和相对低的特异性，随访时不常规推荐PET检查 [IV, C]。

测量病灶和应答评估应遵循实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1 [IV, A]。

在使用 ICI 治疗时，应使用RECIST。免疫相关RECIST （irRECIST）、免疫治疗RECIST（iRECIST） 和免疫改良-RECIST （imRECIST） 尚未得到验证，但可能在总体疗效评估中发挥作用 [IV, C]。

晚期和转移性疾病的管理

图1 无免疫治疗禁忌症IV期鳞状细胞癌治疗流程图

图2 分子检测结果阴性且无免疫治疗禁忌症IV期非鳞状NSCLC治疗流程图

图3 有免疫治疗禁忌症 IV期鳞状细胞癌治疗流程图

图4 分子检测结果阴性且有免疫治疗禁忌症IV期非鳞状NSCLC治疗流程图

一般建议

治疗策略应考虑组织学类型、分子病理学、年龄、PS、合并症和患者偏好 [IV, A]。

应给予所有PS 0-2、IV期患者全身治疗 [I, A]。

对于任何疾病阶段NSCLC患者，都鼓励戒烟，因其能改善结果 [II, A]

寡转移患者的治疗策略应进行多学科肿瘤团队（MTB）的讨论 [IV, A]

培美曲塞仅限于非鳞状NSCLC任何线数的治疗 [I, A]。

PS 0-1、晚期NSCLC一线联合治疗（无论 PD-L1 状态如何、无 ICI 禁忌症）

含铂化疗+PD-（L1）单抗优于含铂化疗 [I，A]。

对于非鳞状NSCLC患者，一线化疗+ICI 方案包括帕博利珠单抗+培美曲塞+铂 [I，A；ESMO MCBS v1.1 评分：4]、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂 [I, A; ESMO MCBS v1.1 评分：3]、阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇 [I, A; ESMO MCBS v1.1 评分：3] 、纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗（和可选择培美曲塞维持治疗）[I，A；ESMO MCBS v1.1 评分：4]。

对于鳞状细胞癌患者，一线化疗+ICI方案包括帕博利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇 [I，A；ESMO MCBS v1.1 评分：4] 、纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗 [I，A；ESMO MCBS v1.1 评分：4]。

无论组织学类型如何，cemiplimab+含铂双药（培美曲塞维持治疗[非鳞状组织学]）[I，A] 、度伐利尤单抗+ tremelimumab+含铂双药是可选择方案，但EMA未批准 [I，A；ESMO MCBS v1.1 评分：4]。

无论组织学类型如何，纳武利尤单抗+伊匹木单抗是 PD-L1≥1% 患者的一种选择方案，但EMA未批准 [I, A]。

治疗持续时间应根据临床疗效和耐受性进行调整 [IV, A]。在大多数注册临床研究策略中，ICI治疗持续时间限2年，因此2年后可以停用ICI [I，B]。由于有毒性风险，尤其是纳武利尤单抗+伊匹木单抗维持治疗应在2年后停止 [I，A]。

PS 0-1、PD-L1≥50%且无ICI禁忌症晚期NSCLC的一线治疗

帕博利珠单抗是一线标准治疗选择 [I，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：5]。阿替利珠单抗（如果IC ≥ 10%）[I，A；ESMO-MCBS v1.1 得分：5]、cemiplimab [I，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4]是可替代治疗选择。  

化疗+ICI 或纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗（以及非鳞状NSCLC可选培美曲塞维持治疗）而不是PD-（L）1 单药疗法是 PS 0-1、PD-L1 ≥50%患者的治疗选择，需要快速降低肿瘤负荷，患者应无免疫治疗禁忌症 [IV, B]。

对于PD-L1 表达<50% 肿瘤患者或从不吸烟者，不推荐ICI单药 [I, D]。

治疗持续时间应根据临床疗效和耐受性进行调整 [IV, A]。在大多数已注册临床研究策略中，ICI 治疗持续时间限2年，因此，2年后可停用ICI治疗 [I，A；因毒性风险，尤其是纳武利尤单抗+伊匹木单抗维持治疗应在2年后停用 [I，A]。

PS≥2晚期NSCLC患者的一线治疗

符合条件PS为2 患者应考虑含铂（优选卡铂）双药治疗 [I，A]。

吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛 [I, B] 或培美曲塞（限非鳞状NSCLC）单药是可替代的治疗选择 [II, B]。

迄今为止，PS为2 患者使用 ICI 单药治疗的研究数据仍不足，但可考虑使用ICI单药治疗 [III，B]。

应给予PS为3-4 患者最佳支持治疗 [III, A]。

老年晚期NSCLC患者的一线治疗

对于 PS评分良好和器官功能充足的老年患者，治疗建议与一般人群相似，虽然目前化疗+ICI在75岁及以上患者中的获益尚不清楚 [III，A]。

应讨论含铂双药的毒性，毒性被认为可耐受时，卡铂是首选方案 [I, A]。

一线接受ICI治疗、PS 0-2晚期NSCLC的二线治疗

对于不符合含铂双药化疗治疗条件的患者，化疗单药仍然是标准治疗选择 [I，B]。

应给予无较严重合并症且 PS 0-2 患者二线治疗，二线治疗方案类型很大程度上取决于一线使用的药物 [I，A]。

如果患者既往从化疗+ ICI治疗中获得了实质性临床获益（若之前已停用ICI，不是因疾病进展或出现严重不良事件），可考虑再次使用 PD-（L）1单抗，因其已显示出合理的疗效和良好的耐受性 [III, B]。

若ICI单药既往已作为一线治疗，参考有ICI禁忌症NSCLC患者的一线治疗建议。若既往已给予化疗+ ICI作为一线治疗，参考有ICI 禁忌症NSCLC患者的二线治疗建议。

PS 0-2 晚期 NSCLC 患者的二线治疗（一线未接受 ICI 治疗，无 ICI 禁忌症）

PD-（L）1 抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗）是大多数患者（从不吸烟者除外）的治疗选择 [I，A]。

无论 PD-L1 表达状态如何，推荐纳武利尤单抗和阿替利珠单抗 [I，A；纳武利尤单抗 ESMO-MCBS v1.1 评分：5；阿替利珠单抗ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。

帕博利珠单抗推荐用于PD-L1 表达 ≥1% NSCLC患者 [I，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：5]。

有ICI禁忌症、PS 0-2 晚期 NSCLC患者的一线治疗

对于无严重合并症且PS 0-2 的所有患者，应考虑使用含铂双药化疗 [I，A；ESMO MCBS v1.1 评分：4]。

4周期含铂双药治疗序贯毒性较小方案的单药维持治疗 [I, A]，或不适合/不符合单药维持治疗条件的患者使用4周期含铂方案 [I, A]，至多6周期 [IV, B]是目前推荐的治疗选择。

卡铂+白蛋白紫杉醇是一种化疗选择，尤其在神经毒性风险较高、对紫杉醇有超敏反应或有标准紫杉醇术前用药禁忌症的患者 [I，B]。

对于无严重合并症、PS 0-2 鳞状细胞癌患者，推荐含铂双药+第三代细胞毒性药物（吉西他滨、长春瑞滨、紫杉烷类）[I，A]。

对于非鳞状NSCLC患者，基于培美曲塞+化疗的化疗方案优于含吉西他滨或多西他赛的联合方案 [I，A；ESMO MCBS v1.1 评分：4]。

在无禁忌症情况下，贝伐珠单抗可考虑与含卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞的方案联合使用 [I，B]。

化疗维持治疗仅给予一线化疗后且PS 0-1 的患者。维持治疗决策应考虑组织学类型、对含铂双药化疗的应答和一线化疗后的残余毒性以及 PS评分和患者偏好。

对于PS 0-1、非鳞状NSCLC患者，4周期非培美曲塞+铂类化疗后疾病控制的患者应考虑培美曲塞转换维持治疗 [I，B]。

对于接受4周期顺铂+培美曲塞治疗后疾病得到控制的患者，应考虑继续培美曲塞维持治疗 [I，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4]。

对于接受4周期顺铂+吉西他滨治疗的患者，可以选择继续使用吉西他滨维持治疗 [I, C]。

除疾病进展情况以外，治疗持续时间应根据疾病控制和不良事件制定个体化方案 [II, B]

有ICI禁忌症患者的二线及以上治疗

不论是否给予维持治疗，一线治疗后临床或影像学进展且 PS 0-2 患者应接受二线治疗 [I，A]。

二线治疗的可选择方案包括培美曲塞（一线治疗未给予的非鳞状NSCLC）或多西他赛（所有组织学类型），培美曲塞具有更好的耐受性 [I, B] 。

若疾病得到控制且毒性可接受，可延长治疗时间 [II, B]。

尼达尼布+多西他赛是既往化疗后进展腺癌患者的一种治疗选择 [II, B]。

雷莫芦单抗+多西他赛是一线化疗后进展NSCLC患者的一种治疗选择 [I，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：1]。

对于PS 0-2、不适合化疗的晚期鳞状细胞癌患者，阿法替尼是EGFR突变状态未知或EGFR野生型肿瘤的潜在治疗选择 [I，C；ESMO-MCBS v1.1 评分：2]。

寡转移疾病患者

寡转移（同步、异时、寡进展）NSCLC患者应采用 FDG-PET-CT进行分期并进行脑成像检查 [IV，B]。

除全身治疗外，还推荐局部放射治疗（LRT），因LRT可能会改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[II, B]。

选择LRT、手术时应经过MTB讨论，因两者都安全、有效 [III，B]。

在大多数情况下，对侧肺部的孤立性病灶应被视为同步、第二原发性肿瘤，如果可能，应采取根治性治疗策略 [IV，B]。

Ⅳ期患者姑息性放疗

咯血和气道阻塞症状患者需要外照射放疗（EBRT）[III, B]。

放射治疗可实现多种临床情况的症状控制，包括咯血、气道阻塞症状、疼痛性胸壁疾病和骨转移、上腔静脉综合征、软组织或神经侵犯，这些情况下应考虑放疗 [II，B]。

高剂量放疗不会提高姑息治疗水平，因此不予以推荐 [II, D]。

单用 EBRT 比单用支气管内近距离放射治疗（EBB）更有效，因此优先推荐 [II, B]。

对于既往接受过 EBRT 治疗且有复发性支气管中央气道阻塞症状的患者，在特定病例中可考虑 EBB [III, C]。

早期放疗可缓解脊髓压迫引起的神经系统症状，因此建议早期放疗 [II, B]。

IV期患者的手术治疗

精心筛选的患者可考虑以治疗为目标的肺切除术（参考寡转移疾病部内容），或者甚至在特定并发症情况下，可通过挽救性手术治疗对原发性或转移性病灶进行挽救性治疗 [IV, C]。

PET扫描显示疑似转移性疾病时，可能需要进行侵入性外科手术，例如切开活检、纵隔镜检查、胸腔镜检查（视频辅助胸腔镜手术）或腹腔镜检查，以获得相关活检样本。应向病理学家提供足够的样本以进行细致常规染色、免疫组织化学（IHC）和分子遗传学检测 [III, B]。

持续或复发性胸腔积液通常通过胸膜固定术来改善呼吸困难。滑石粉是首选药物。在原发性肺癌患者中，胸腔镜下灌注可能优于注射滑石粉匀浆 [II, B]。留置胸腔导管和滑石粉都是治疗复发性恶性胸腔积液的选择 [II, C]。

如果增厚的内脏胸膜皮导致陷闭肺，留置胸膜导管或胸膜腹腔分流术是缓解症状的选择 [IV, B]。

微创手术在 IV期患者中的作用

在有症状的主要气道阻塞或阻塞后感染的情况下，通过激光、冷冻疗法或支架置入进行内窥镜下减瘤可能有帮助 [III，C]。

内窥镜检查（支气管内或通过引导血管内栓塞）可用于咯血的诊断和治疗 [III, C]。

血管支架术可能在NSCLC 相关上腔静脉压迫中有一定作用 [III，B]。

IV期患者的姑息治疗

--在标准肿瘤治疗同时，建议进行早期姑息治疗 [I, A]。

随访、长期影响和生存

如果可选择下一线治疗，应每 6-12 周进行一次随访 [IV，B]。

对于完成预设ICI而无疾病进展迹象的患者，应每3-4个月进行一次 CT扫描。5年时停止治疗的患者，CT检查间隔时间可延长 [IV，B]

需要情况下应给予社会心理支持治疗 [IV, A]。

鼓励患者戒烟 [II, A]。

参考文献：Hendriks LE, Kerr KM, Menis J, Mok TS, et al. ESMO Guidelines Committee. Non-oncogene addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2023 Jan 3:S0923-7534(22)04785-8. doi: 10.1016/j.annonc.2022.12.013. Epub ahead of print. PMID: 36669645.