2023 CASH｜张曦教授：慢性移植物抗宿主病中国专家共识的解读与思考

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是造血干细胞移植（HSCT）的主要并发症之一，发生率极高（30%-70%）。目前cGVHD的诊断标准和治疗方案仍缺乏统一的临床规范，因此，中华医学会血液学分会发起制定了《慢性移植物抗宿主病诊断与治疗中国专家共识（2021年版）》，为中国HSCT的临床实践提供规范合理的诊治指导意见。陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）张曦教授在第三届中国血液学科发展大会上以“慢性移植物抗宿主病中国专家共识的解读与思考”为题对共识进行了解读。

张曦 教授

主任医师、教授，博士（后）导师；长江学者特聘教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任

中国人民解放军血液病中心主任

中国血液病专科联盟副理事长

中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长

中国医师协会血液科医师分会常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员

第五、六届重庆市医学会血液病专委会主任委员

主持国家、省部级课题39项；SCI论文92篇，最高IF50.7；主编/副主编5部; 第一完成人获国家科技进步二等奖1项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖、二等奖各1项；执笔行业指南4项，参编29项；获国家发明专利44项

获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才;The Lancet，JHO，Leukemia，Lancet Hematology ，Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家

cGVHD的发病机制和诊断评估

cGVHD的病理生理机制

cGVHD主要病理生理过程为免疫炎症反应，常见和特征性的病理改变是纤维化。基于基础和临床研究，可将cGVHD的发生发展分为三个阶段：（1）组织损伤引起早期炎症；（2）慢性炎症引起胸腺损伤及B细胞和T细胞免疫失调；（3）组织纤维化。应注意的是，cGVHD的三个阶段通常是连续性事件，第一阶段的患者也可以同时进入第二和第三阶段，三个阶段可共同致病，这增加了cGVHD发病机制的复杂性。

cGVHD的临床诊断和评估

1.cGVHD的临床诊断

cGVHD主要依靠临床征象进行诊断（表1），最常累及皮肤、毛发、指甲、口腔、肝脏、眼睛、胃肠道、生殖器、关节筋膜或骨关节等。

表1 cGVHD的临床征象

2.cGCHD的评估

根据八个受累器官（皮肤、口腔、眼、胃肠道、肝脏、肺部、关节和筋膜、生殖器）的严重程度对cGVHD进行评分（表2），综合各项评分将cGVHD分为轻、中、重三类，反映疾病的严重程度，cGVHD的严重程度与患者的生存显著相关。

表2 cGVHD的分级评分系统

3.cGVHD的预后危险分级

欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）确定了用于cGVHD预后评估的12项危险因素（表3），根据得分将危险度分四组（Risk Group），得分越高，预后越差。

表3 cGVHD预后危险评分系统

cGVHD诊断的局限性

张曦教授介绍道，cGVHD的早期诊断目前临床上尚无统一的预判标准。由于cGVHD发病机制复杂以及受累组织活检创伤性较大，生物学标志物（biomarker）筛查是一种简便的早期诊断的重要手段，包括T细胞亚群、细胞因子（Cytokine）、趋化因子家族（CXC）、自身抗体（Autoantibody）、微小核糖核酸（miRNAs）等，在炎症、细胞免疫及体液免疫中有重要意义，有利促进cGVHD治疗手段的研发。本团队已报道CXCL9、CCL17分别在皮肤、肝脏cGVHD患者中表达增高，但是Biomarker单一或联合诊断cGVHD模式有待进一步探索，从表观到微观，从表现到机制，建立诊断模型，多因素联合精准诊断，为治疗和随访提供依据。

cGVHD的预防

免疫抑制药物预防

免疫抑制剂是预防GVHD的主要手段，通过作用于T细胞增殖分化与激活的各个阶段，限制T细胞功能，抑制免疫反应。临床常用免疫抑制剂组合包括：

1.钙调磷酸酶抑制剂+甲氨蝶呤+霉酚酸酯/西罗莫司（CNI+MTX+MMF/SRL）：

CNI+MTX+MMF/SRL是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的常用免疫抑制方案。国内有研究尝试小剂量MMF（0.5g/d，-1d用至+100d）联合环孢素A（CsA）、甲氨蝶呤（MTX）预防HLA全相合非血缘allo-HSCT后GVHD，预防效果较好。有条件的单位建议进行MMF血液浓度监测（完全AUC/简化AUC目标浓度30~60mg·h/L），根据浓度调整MMF用量。

2.抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：

目前，我国单倍型移植、非血缘供者移植及部分HLA全相合同胞供者移植中，主要采用ATG进行T细胞体内去除。ATG的应用能显著降低GVHD发生率，改善患者生存，但随着ATG用量的增加，感染和复发相关死亡率显著增加。北京大学人民医院在单倍型相合移植中，ATG 7.5mg/kg和10mg/kg均可有效预防cGVHD，5年中重度cGVHD发病率为相当，而ATG 10mg/kg CMV/EBV相关死亡率增加，ATG推荐剂量为7.5mg/kg。

3.移植后环磷酰胺（PTCy）：

对于HLA全相合移植患者，单独应用PTCy预防方案（+3d、+4d静脉输注环磷酰胺50mg/kg）而不使用MTX/CNI常规预防方案，cGVHD发生率仅为7%。目前中国正在探索“PTCy+X”的联合预防方案，北京大学人民医院在ATG/G-CSF基础预处理上给予低剂量PTCy能有效预防cGVHD，提高无GVHD-无复发生存（GRFS）。

间充质干细胞（MSC）

MSC是一群具有自我更新和多系分化的多功能细胞，独特的免疫调节作用使其在移植免疫方面有广泛应用前景。目前MSC防治cGVHD的机制尚待明确，陆军军医大学第二附属医院报道在造血重建稳定后给予MSC输注（1×10⁶/kg每月1次，共4次）可有效预防单倍型移植cGVHD的发生，但MSC输注的最佳剂量、最佳时间、最佳疗程仍需临床探索。

去除Naïve T的PBSC移植

在使用常规预防方案他克莫司±MTX或MMF的同时，HLA相合的供者外周血干细胞移植物中去除Naïve T细胞可有效降低cGVHD发生率，3年累计发病率仅为7%。我国单倍型 HSCT居多，对于造血重建和复发的影响还有待观察。

单克隆抗体

单克隆抗体也被应用于cGVHD的预防，有研究表明，CsA+MTX+MPA+巴利昔单抗预防无关供者移植患者的cGVHD发生率显著更低。

cGVHD的治疗原则和一线治疗

治疗原则

张曦教授表示，并不是所有的cGVHD患者都需要全身治疗，根据NIH的临床评估结果，轻度患者可观察或进行局部治疗，≥3个以上器官受累或单个器官受累2分以上（中、重度）的患者应考虑进行全身治疗。

一线治疗

糖皮质激素联合或不联合CNI是cGVHD的一线治疗标准方案。但应注意的是，如果一线治疗有效，cGVHD症状得到有效控制，糖皮质激素应逐渐减量，需把握缓慢减量、足够疗程，尽量使用足以控制GVHD症状的剂量的原则。

尽管激素±CNI治疗cGVHD目前仍处于一线地位，但一线治疗的整体疗效只有50%，仍有提高的空间。近年来随着靶向药物、免疫调节药物等新药的涌现，“激素+X”的治疗模式逐渐被大家所采用，以提高激素治疗的反应率，降低激素停药后的复发率。

cGVHD的二线治疗

临床出现以下情况时，应考虑启动二线治疗：（1）既往累及的器官损伤加重；（2）出现新的器官受累；（3）正规用药1个月症状体征没有改善（如果单用糖皮质激素治疗，初始治疗2周有进展，6~8周无改善，考虑糖皮质激素耐药）；（4）2个月时，泼尼松不能减量到1.0mg·kg-1·d-1以下，符合上述情况可以启动二线治疗。但需要强调的是，更换二线治疗药物后需要给予足够的观察期，与aGVHD不同，不应急于短时间换药，一般需观察8~12周，除非4周内病情明显进展才能考虑再次更换其他二线药物。二线治疗目前尚无标准的优选治疗方案，各二线治疗药物可以互换，可依据个体化状况和靶器官特点尝试选择，共识推荐的二线治疗常用药物如表4所示。

表4 cGVHD二线治疗常用药物选择

cGVHD的二线治疗也取得了不错的新进展，泊马度胺、ROCK2抑制剂（Belumosudil）、阿巴西普（Abatacept）、Treg细胞+IL-2、艾克利单抗（Axatilimab）等药物值得关注, 目前国内外也有针对cGVHD二线治疗药物的多项临床实验开展。

总结

张曦教授总结道，异基因造血干细胞移植后cGVHD发生病理机制复杂，临床表现多样，可累及全身任何器官，以造血干细胞移植专科医生为主导，多学科协作的诊治模式有利于cGVHD的诊断和治疗；其次，cGVHD的治疗是一个长期过程，推荐将cGVHD作为慢病进行管理，定期随访，逐步提高cGVHD患者生活质量，达到治愈目的。而对于cGVHD预防、一线治疗效果的提高以及二线治疗药物的精准选择，仍然是未来需要努力的目标，希望通过中国自主的临床研究，弥补这些问题的空白。