预防先行 防治兼顾——血液病患者侵袭性真菌病的全链路管理

侵袭性真菌病（IFD）好发于免疫低下人群，恶性血液病化疗患者、异基因造血干细胞移植患者均属于感染高发人群¹。一旦发生IFD，患者死亡率达50%-90%²，严重影响患者生命健康及预后，制定及时、有效、规范的预防和治疗策略对于临床来说至关重要。

近期，抗真菌药物泊沙康唑（商品名：诺科飞^®）注射液剂型在中国上市，用于预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染及治疗侵袭性曲霉病。至此，泊沙康唑口服混悬液、肠溶片和注射液三种剂型均已在国内获批上市，并均已被正式纳入国家医保目录³。中国医学科学院血液病医院冯四洲教授表示：“泊沙康唑注射液剂型的上市为临床应对真菌感染提供了前沿、创新的治疗手段，为血液病患者和其它曲霉病高发患者带来了福音。”

不容小觑：血液病患者真菌感染现状

感染是血液科临床医生面临的主要临床问题之一，尤其真菌感染在临床中最为常见和棘手。

冯四洲教授指出：“大剂量化疗、造血干细胞移植患者发生严重的粒缺以及糖皮质激素的应用等是高危因素，因此造血干细胞移植、实体器官移植、免疫抑制剂使用患者都是高发人群。此外，抗真菌药物的暴露导致耐药、抗真菌药物预防未覆盖的真菌感染、恶性血液病、ICU患者等都是突破性真菌感染的高发人群。”

随着化疗、靶向治疗、免疫治疗等的广泛应用以及移植技术的发展，近年来血液病患者IFD的发生率逐年增高^4-7。由于疾病本身及治疗相关原因，导致患者免疫功能低下，机体内黏膜屏障被破坏，真菌感染问题不容小觑，一旦合并IFD，病死率高⁸。

防患未然：抗真菌预防策略可以降低IFD发生率

冯四洲教授表示：“IFD发生率和死亡率高，因此抗真菌预防十分重要。预防主要用于高危患者，研究显示，对于IFD发生率≥10%的高危患者，抗真菌预防获益显著，IFD发生率≥5%的患者通过抗真菌预防可获益。对高危患者进行抗真菌预防可以降低IFD发生率，改善患者生存，降低死亡率。”

使用泊沙康唑进行抗真菌预防已成为预防IFD的广泛使用标准⁹。美国感染病协会（IDSA）建议，在血液系统恶性肿瘤患者的化疗和移植过程中，泊沙康唑应作为预防IFD的一线药物⁸；在《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》（第六次修订版）中，泊沙康唑被推荐作为预防性抗真菌药物¹⁰。

“选择预防和治疗药物时要充分考虑患者的身体情况（如年龄、肝肾功能）、用药情况（现用药物和既往抗真菌预防情况）、用药便利性（是否方便口服）等，以及抗真菌药物的适应症、抗菌谱抗菌活性、疗效、安全性、药物相互作用、耐药风险、药物经济性、使用便利性等综合因素。”冯四洲教授特别强调，“泊沙康唑口服混悬液以抗菌谱广著称，对曲霉菌、念珠菌、毛霉菌均有抗菌活性，且药物相互作用小、安全性高，可用于肝肾功能不全患者。国际权威指南推荐泊沙康唑口服混悬液作为造血干细胞移植患者，尤其是半相合、无关供者移植发生GVHD，急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征诱导缓解粒缺阶段的高危患者抗真菌预防的首选。”

防治兼顾：突破性真菌感染的用药策略

抗真菌预防是IFD的保护性因素，在一定程度降低了IFD的发生及死亡风险，但同时也带来了突破性真菌感染的发生风险，部分血液病患者会发生突破性真菌感染且预后较差。

突破性真菌感染是指在抗真菌药物暴露期间发生的任何IFD，包括抗真菌谱未覆盖的真菌¹¹。容易发生突破性真菌感染的患者人群包括：

高危化疗人群，如男性、ECOG≥3、处于诱导化疗或再诱导阶段、粒缺（ANC<0.5*10⁹/L）、粒缺>10天、有既往IFD史等。

高危移植人群，如粒缺>14天，糖皮质激素应用，伴发糖尿病，单倍体相合移植、无关供体移植等。特别是发生了Ⅱ-Ⅳ度重型移植物抗宿主病（GVHD）和慢性GVHD的患者，更容易发生突破性真菌感染。

冯四洲教授表示：“抗真菌感染的预防时机应如何把握，国际和国内指南尚未形成定论。研究表明异基因造血干细胞移植的真菌预防需至少持续至移植后75天（不同的指南中提到的预防时间不一致，包括75天，90天，112天），而发生急性GVHD的患者抗真菌预防药物应用至免疫抑制剂减停或接近减停。”

在全身预防性抗真菌治疗被常规应用于临床之前，念珠菌是IFD最常见的病原体；随着氟康唑被广泛应用于预防治疗，曲霉菌感染比例逐渐升高。而近年来随着新型广谱三唑类药物的应用，少见真菌（如毛霉等）亦逐渐增多¹²。冯四洲教授做了进一步分享：“未采用抗真菌预防患者发生的IFD中曲霉菌毛霉菌占比约为10%，但突破性真菌感染中毛霉菌比例上升至30%，因此，应高度重视在突破性真菌感染中毛霉菌病的治疗。对毛霉菌的治疗推荐注射两性霉素B脂质体联合泊沙康唑肠溶片/注射液或者艾莎康唑。”

2021年《柳叶刀》发表的一项头对头国际性、随机、双盲、双模拟、对照研究显示，泊沙康唑肠溶片/注射液一线治疗侵袭性曲霉病疗效显著，治疗相关不良事件发生率更低¹³。因此国际指南也推荐泊沙康唑针剂片剂的序贯治疗作为曲霉菌的一线治疗方案。澳大利亚抗真菌指南指导委员会2021年发布的《血液/肿瘤科霉菌（曲霉除外）所致侵袭性真菌病诊断与管理共识指南》推荐泊沙康唑作为毛霉病替代一线治疗¹⁴。

全程守护：创新治疗方案服务临床、造福患者

目前，血液领域的IFD防治策略从以预防为主进一步向预防+治疗全链路管理发展。随着泊沙康唑（商品名：诺科飞^®）口服混悬液、肠溶片和注射液在国内的陆续上市，三种剂型将在给药方案上相互补充，通过灵活多样的剂型选择服务临床，为IFD患者提供从预防到治疗的全程守护。

冯四洲教授表示：“泊沙康唑肠溶片不受胃酸的影响，更容易达到稳态血药浓度，治疗相关不良事件发生率更低；注射液达峰时间和达稳态血药浓度时间更短，为危重患者抗真菌治疗带来更多生存希望，同时注射液可为易出现胃肠道不适症状的移植患者提供新的剂型选择，便于不能口服患者用药，也能联合口服剂型序贯给药，快速起效提升移植成功率。”

IFD发病率不断增高，严重影响着血液病患者的长期生存，血液病患者IFD的预防和治疗仍存在未被满足的临床需求，迫切需要更安全、高效的抗真菌药物。随着泊沙康唑注射液剂型的上市以及在临床中的应用，相信以泊沙康唑为代表的创新药物将为广大血液病患者带来实际获益。

冯四洲 教授

北京协和医学院医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师

天津市首届名医，天津市第十七届人大代表

1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究

中国医学科学院血液病医院造血干细胞移植中心副主任

中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员

中华医学会血液学分会抗感染学组副组长

中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

中国老年医学学会血液病学分会移植感染专业委员会副主任委员

中国老年医学学会血液病学分会常委

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常委

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会常委

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会常委

天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员

天津市中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员

中华器官移植杂志、临床血液学杂志、生物医学工程与临床杂志、

内科急危重症杂志、淋巴瘤&白血病杂志编委

发表核心期刊论文及SCI论文150余篇，获省部级科技进步奖5项

参考文献：

1.Mellinghoff SC, et al. Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies: 2017 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2018 Feb;97(2):197-207.

2.马永超,张晓艳,陈传欣,缪扣荣,洪鸣,张闰,卢瑞南,李建勇.血液肿瘤患者侵袭性真菌感染的流行病学特征[J].江苏医药,2015,41(05):512-513+516.

3.国家医保局,人力资源社会保障部.国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）

4.Chen M, Xu Y, Hong N, et al. Epidemiology of fungal infections in China[J].Front Med, 2018, 12(1): 58-75.

5.Sun Y, Meng F, Han M, et al. Epidemiology, management, and outcome of invasive fungal disease in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation in China: a multicenter prospective observational study[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2015, 21(6): 1117-1126.

6.Ghez D, Calleja A, Protin C, et al. Early-onset invasive aspergillosis and other fungal infections in patients treated with ibrutinib[J]. Blood. 2018;131(17):1955-1959.

7.Ruchlemer R, Ben‐Ami R, Bar‐Meir M et al. Ibrutinib‐associated invasive fungal diseases in patients with chronic lymphocytic leukaemia and non‐Hodgkin lymphoma: An observational study[J]. Mycoses. 2019;00:1-8.

8.Zilberberg MD, Nathanson BH, Harrington R, Spalding JR, Shorr AF. Epidemiology and Outcomes of Hospitalizations With Invasive Aspergillosis in the United States, 2009-2013. Clin Infect Dis. Aug 16 2018;67(5):727-735.

9.Patterson TF,et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016 Aug 15;63(4):e1-e60.

10.中国医师协会血液科医师分会,中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）[J].中华内科杂志,2020,59(10):754-763.

11.Cornely O A, Hoenigl M, Lass-Flörl C, et al. Defining breakthrough invasive fungal infection-Position paper of the mycoses study group education and research consortium and the European Confederation of Medical Mycology[J]. Mycoses, 2019, 62(9): 716-729.

12.Puerta-Alcalde P, Garcia-Vidal C. Changing Epidemiology of Invasive Fungal Disease in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation[J]. J Fungi (Basel), 2021, 7(10).

13.Maertens JA, Rahav G, Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: a phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2021 Feb 6;397(10273):499-509.

14.Bupha-Intr O, Butters C, Reynolds G, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of invasive fungal disease due to moulds other than Aspergillus in the haematology/oncology setting, 2021[J]. Intern Med J, 2021, 51 Suppl 7: 177-219