过去60年，老年经典霍奇金淋巴瘤患者的生存结局如何？——不列颠哥伦比亚省≥60岁经典霍奇金淋巴瘤患者的生存结局分析

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霍奇金淋巴瘤（HL）通常好发于年轻成人，发病的第二个高峰在55岁以后，年龄≥60岁的患者约占所有患者的20%。临床上，与年轻患者相比，老年患者常伴有疾病晚期、B症状、体能状态（PS）差等不良预后因素，少数伴有巨大纵隔肿瘤。尽管HL是最有可能治愈的恶性肿瘤之一，但老年患者的生存结局通常较差。老年患者或是被排除在前瞻性研究之外，或者只占入组受试者总数的<15%，尤其是结合剂量强化方案或仅限于PS良好患者的研究。因此，对于老年HL患者的最佳治疗方案仍不明确。

ABVD（阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）方案是年轻HL患者的标准治疗方案，也是部分老年患者的治疗选择，但ABVD方案可能会导致较高的治疗相关毒性发生率以及死亡率，这可能与生物差异性和合并症所致的功能储备下降有关。有研究表明，与ABVD方案相比，维布妥昔单抗（BV）联合AVD（阿霉素、长春花碱、达卡巴嗪）方案改善了III/IV期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的改良无进展生存期（mPFS）（P=0.035），并且患者的长期随访PFS有所改善。虽然该研究没有年龄上限，但1334例患者中只有186例（14%）年龄≥60岁的患者，在该老年亚组中BV+AVD方案相对于ABVD方案的获益并没有得到明确证实（5年PFS率，68% vs 62%，P=0.44）。基于此，研究者评估了过去60年不列颠哥伦比亚省（BC）年龄≥60岁cHL患者的生存结局，并对患者现代（2000年以后）的生存结局进行了更详细的分析。

研究方法

研究纳入了1961年1月-2019年12月在不列颠哥伦比亚省癌症淋巴瘤数据库中诊断为HL的年龄≥60岁的患者。20世纪80年代，以烷化剂为基础的治疗方案被ABVD方案所取代。在现代，ABVD或AVD方案一直是fit患者的主要治疗方法。在2005年7月之前，对大块或残留部位进行放疗（RT）常规治疗，随后以PET适应性方法为指导。研究者根据年龄、合并症或基础肺部疾病，对AVD方案进行个体化应用。根据RATHL试验的报告，PET-2阴性病例在第2周期后省去了博来霉素。如果患者对蒽环类药物有使用禁忌，则使用依托泊苷替代多柔比星。鉴于接受含博来霉素化疗患者（尤其是年龄>60岁的患者）的肺毒性问题，研究者对现代接受博来霉素治疗的患者进行了详细的病历回顾，以根据治疗期间的临床、影像学和组织病理学结果确定肺部事件。

研究结果

cHL患者按10年划分的生存结局

研究最终纳入744例患者，中位年龄为70岁（60-98岁），58%的患者为男性，67%的患者为晚期。存活患者的中位随访时间为6.3年（0.2-24.0年），每十年进行比较，患者的疾病特异性生存期（DSS）和总生存期（OS）显著改善（P均<0.001）（图1），但患者的生存结局在2000年之后没有进一步改善（2000-2009 vs 2010-2019，DSS，P=0.35；OS，P=0.26）。值得注意的是，与21世纪10年代相比，21世纪00年代患者的DSS和OS在数值上有轻微的改善，但21世纪10年代具有高危特征的患者比例更高，包括IV期疾病（P=0.04）、贫血（P=0.006）、淋巴细胞减少（P=0.03）、国际预后评分（IPS）≥4（P<0.001）以及年龄≥80岁患者增多的趋势（P=0.07）。总体而言，按年龄组划分，60～69、70～79和≥80岁患者的5年DSS/OS率分别为65%/59%、50%/39%和31%/19%（DSS和OS，P<0.001）。晚期患者的生存率较局限期患者差（DSS，P<0.001；OS，P=0.004）。

图1 1960年-2019年老年cHL患者的历史生存结局：（A）DSS;（B）OS

现代老年cHL患者的生存结局

为了说明现代诊断、分期、治疗和支持治疗的进展，研究者特别分析了自2000年1月以来诊断的患者的生存结局。该阶段401例患者的基线特征如表1所示。

40例患者（10%）因身体虚弱未接受任何积极治疗。在其余361例接受积极治疗的患者中，327例患者接受了根治性治疗，包括320例（98%）接受多药化疗联合或不联合RT的患者、6例接受单纯RT的局限期患者和1例接受单纯手术治疗原发性中枢神经系统cHL的患者。大多数接受根治性多药化疗的患者接受了ABVD（n=252，79%）或AVD（n=25，8%）治疗。1例患者先接受BV治疗后序贯AVD（BV-AVD）治疗，其余患者接受因合并症而调整的替代联合治疗方案。

中位随访9年，401例患者的5年PFS率、DSS率和OS率分别为50%、63%和54%。在所有年龄组中，年龄增长都与较差的生存结局相关（PFS和OS，P<0.001）（表1）。有趣的是，与70-79岁和≥80岁患者队列相比，60-69岁患者队列中巨大肿块更常见（分别为13.5% vs 6.5% vs 5.2%，P=0.05）；各年龄组的所有其他风险因素相似（数据未显示）。在晚期患者（n=278）中，高龄（PFS和OS，P<0.001）、贫血（血红蛋白＜105g/L；PFS和OS，P＜0.001）、白细胞增多（白细胞计数＞15×10⁹/L；PFS，P=0.003；OS，P=0.010）、淋巴细胞减少（淋巴细胞<0.6×10⁹/L和/或<8%；PFS，P=0.019；OS，P=0.002）以及IV期疾病（PFS，P=0.031；OS，P=0.004）都与较差的生存结局相关。IPS>4的患者的生存结局极差，5年PFS率为34%，而IPS为1-3的患者5年PFS率为57%（P<0.001）。

表1 现代所有老年cHL患者的临床特征和生存结局（2000年1月-2019年12月诊断）

接受根治性治疗的327例患者（分别占60-69、70-79和≥80岁年龄组的93%、80%和54%）5年PFS率为60%，5年OS率为65%，5年DSS率为76%。在60-69岁年龄组中，5年PFS率和OS率更优，分别为72%和77%，而在70-79岁年龄组中，这些指标分别下降至54%和57%，在≥80岁年龄组中，分别下降至28%和39%（PFS和OS，P<0.001）（图2）；相应的5年DSS率估计值分别为83%、70%和63%（P=0.008）。与局限期患者相比，晚期患者的预后较差（5年PFS率，57% vs 70%,P=0.08；5年OS率，61% vs 75%，P=0.12）；然而，局限期或晚期疾病患者的生存结局也都受到年龄的影响。

图2 按年龄组划分的现代治疗队列中老年cHL患者的生存结局：（A）PFS；（B）OS；（C）DSS

接受ABVD方案患者（n=253）（包括接受BV-AVD方案的1例患者）的PFS率和OS率优于接受其他联合根治性化疗的患者（5年PFS率，68% vs 36%，P<0.001；5年OS率，71% vs 43%，P<0.001），按疾病分期划分，接受ABVD方案和其他方案的晚期患者5年PFS率分别为61% vs 43%（P=0.004），5年OS率分别为64% vs 52%（P=0.010）。接受ABVD方案的局限期患者的5年PFS率和OS率分别为86%和89%。与整个队列相似，在接受ABVD方案治疗的晚期患者中，高龄、PS较差的IV期疾病、贫血、白细胞增多和淋巴细胞减少与较差的PFS和/或OS率相关，IPS≥4的患者预后较差（5年PFS率，47% vs 71%，P<0.001；5年OS率，49% vs 75%，P<0.001）（表2）。在多变量分析中，IPS、年龄和ABVD方案治疗与PFS率和OS率相关。

表2 IPS和其他预后因素对现代接受ABVD方案化疗晚期患者的生存结局的影响

治疗相关毒性

在现代接受根治性治疗的327例患者中，共有279例（85%）患者接受了博来霉素治疗，其中58例（21%）患者发生肺毒性。与局限期患者相比，博来霉素毒性在晚期患者中更常见（24% vs 13%,P=0.038），但未发现其他风险因素（数据未显示）。尽管大多数肺毒性发生在第三周期或以上（62%），但有22例（38%）患者发生在第一周期和第二周期后，包括11例局限期患者，总体而言，8例患者（14%）直接死于肺毒性。58例患者中有31例（53%）患者同时使用粒细胞集落刺激因子。尽管大多数患者没有详细的吸烟史，但7例患者至少有15包/年的吸烟史记录，这解释了2例早期毒性（2个周期内）和1例5个周期后死亡的发生。肺毒性发生率（P=0.77）或肺毒性导致的死亡率（P=0.55）与年龄无关。

在整个现代治疗队列中，有20例（5%）治疗相关的死亡。除8例患者死于博来霉素肺毒性外，其余11例患者死于感染并发症，其中4例患者死于发热性中性粒细胞减少，1例患者的死亡与心脏有关。各年龄组治疗相关死亡风险差异无统计学意义（P=0.61）。现代治疗队列中共有59例患者死于疾病进展，其余81例患者死于非HL相关原因。

老年复发或难治性（R/R）cHL患者的生存结局

总体而言，327例最初接受过根治性治疗的患者中有74例（23%）为R/R cHL。共有39例患者接受了系统治疗，仅12例患者接受了进一步的多药化疗，其中3例患者接受了自体造血干细胞移植，3例患者均在移植后1年内复发。其余患者接受了单药化疗或BV治疗。仅4例患者接受了PD-1抑制剂，均在BV之后。总体而言，首次复发/进展后的中位OS为9.5个月（0.2-133.6个月），相应的1年和5年OS率分别为43.0%和18.0%。

研究结论

本研究评估了BC年龄≥60岁cHL患者的历史和现代生存结局。正如预期，在过去的几十年中，患者的生存结局有所改善，在过去20年中趋于稳定，5年DSS率为63%，5年OS率为54%，但良好的生存结局仅限于60-69岁的患者。在所有患者中，治疗相关毒性（尤其是肺毒性）仍然是多药化疗值得关注的问题，并且大多数患者应避免使用博来霉素。

参考文献：

Cheng P, Villa D, Gerrie A S, et al. The outcome of older adults with classic Hodgkinlymphoma inBritish Columbia[J]. Blood Adv, 2022, Nov 22;6(22):5924-5932.