吴超/李婕教授团队：建立评估「慢乙肝合并脂肪肝」肝纤维化程度的无创模型

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导读

据估计，约1/3的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者合并非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。对于CHB合并NAFLD患者，显著肝纤维化是发生肝细胞癌和肝脏相关死亡的危险因素。但目前仍缺乏评估CHB合并NAFLD患者肝纤维化程度的无创模型。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院吴超/李婕教授团队发表的一项研究旨在建立新的评估CHB合并NAFLD患者肝纤维化程度的无创模型。重点结果如下：

• 根据多因素分析，建立了显著肝纤维化的无创预测模型（即PPDHG）。详见下文。

• PPDHG对CHB合并NAFLD患者显著肝纤维化的预测准确性显著优于天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值（AST to platelet ratio index，APRI）、纤维化-4评分（fibrosis-4 score，FIB-4）和NAFLD纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）。

研究方法

本研究纳入504例2004年4月至2020年10月期间来自南京大学医学院附属鼓楼医院等6个医疗中心未抗病毒治疗且接受肝脏病理学检查的CHB合并NAFLD患者，以2:1的比例随机分为训练组（n=336）和验证组（n=168）。

采用二元logistic回归分析确定显著肝纤维化的危险因素。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线比较APRI、FIB-4、NFS和PPDHG对显著肝纤维化的诊断准确性。使用z检验比较不同模型ROC曲线下面积（areas under the ROC curve，AUROC）之间的差异。

研究结果

1. 患者特征

入组患者的中位年龄为39.0岁，其中男性的比例为75.8%，共有156例患者（31.0%）存在显著肝纤维化（S3-S4）。训练组和验证组患者的临床特征无显著差异（表1）。

表1  训练组和验证组患者的临床特征

2. 建立显著肝纤维化预测新模型

多因素分析显示，血小板（platelet，PLT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、合并2型糖尿病、HBeAg阳性和球蛋白（globulin，GLB）是显著肝纤维化的独立预测因素（表2）。基于这些参数建立显著肝纤维化的预测模型，即PPDHG（PLT/PT/Diabetes/HBeAg/GLB）：-8.773 - 0.008 × PLT + 0.569 × PT + 1.697 × diabetes（yes = 1, no = 0）+ 0.611 × HBeAg（positive = 1, negative = 0）+ 0.063 × GLB。

表2  训练组中与显著肝纤维化相关的临床参数

3. 比较PPDHG与其他模型对显著肝纤维化的预测准确性

在训练组中，PPDHG预测显著肝纤维化的AUROC为0.817（95%CI 0.772-0.862），最佳临界值为-0.980，敏感性为81.82%，特异性为66.81%。PPDHG预测显著肝纤维化的AUROC显著高于APRI、FIB-4和NFS。在验证组中，PPDHG预测显著肝纤维化的AUROC仍显著高于FIB-4和NFS指数，而与APRI无统计学差异（表3）。

表3  不同模型预测显著肝纤维化的ROC曲线分析

研究结论

本研究基于CHB合并NAFLD患者的多中心肝活检队列，建立了一种预测显著肝纤维化的无创新模型PPDHG。该模型对CHB合并NAFLD患者显著肝纤维化的预测准确性优于其他模型。PPDHG的应用可减少CHB合并NAFLD患者肝活检的必要性。

评语：

随着生活方式和饮食结构的改变，NAFLD已成为最常见的慢性肝病之一。目前研究认为，NAFLD在普通人群和CHB患者中流行率相似，但合并NAFLD可能加速肝病的进展，增加进展为肝纤维化、肝硬化、肝癌等不良结局的风险。因此，准确评估CHB合并NAFLD患者的肝纤维化程度，对于及时开展临床干预、改善患者的预后具有重要的意义。该研究基于多中心的肝活检队列，利用临床常用指标建立了一种评估CHB合并NAFLD显著肝纤维化的无创模型，具有较高的准确性和临床应用价值，该模型将有助于对CHB合并NAFLD患者进行更加规范的管理。

通讯作者简介

吴超 教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院感染科主任医师、教授、博士生导师

• 江苏省医学会感染病学分会  主任委员

• 中华医学会感染病学及肝病学分会  委员

• 南京大学病毒与感染病研究所  所长

• 美国、欧洲肝病学会（AASLD）（EASL） 会员

• 欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID） 会员

• 以第一负责人承担国家自然科学基金及重大专项4项、国家传染病重大专项子课题及省部级科研项目8项

• 发表第一及通讯作者学术论文150余篇，其中SCI收录150余篇，累计影响因子1120.879，单篇最高影响因子71.421，包括Lancet Infect Dis、JAMA Network Open、J Hepatol、Hepatology、Am J Gastroenterol、Aliment Pharmacol Ther等，其中3篇论著入选ESI高被引论文。为10余个SCI期刊的编委及特约审稿人。

李婕 教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科行政主任

• 主任医师、研究员、南京大学教授、博士生导师、江苏特聘医学专家

• 美国斯坦福大学、香港大学访问学者

• 江苏省医师协会感染医师分会副会长

• 中国研究型医院学会肝病专业委员会常委、脂肪肝和酒精肝学组副组长

• 中华医学会肝病学分会青年委员、脂肪肝和酒精性肝病学组委员

• 主要研究方向为脂肪性肝病、病毒性肝炎的发病机制及临床诊疗。以第一作者/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology、American Journal of Gastroenterology、Clinical Gastroenterology Hepatology、Alimentary Pharmacology & Therapeutics等SCI杂志发表论文30余篇，其中3篇入选ESI高被引。

• 承担国家自然科学基金3项，以及教育部基金、“十三五”重大专项子课题、中国博士后基金、山东省自然科学基金（面上、重点）、山东省重点研发计划等课题17项。获山东省科技进步奖、山东省医学科技奖、山东省高校科技进步奖、华夏医学科技奖各一项。

第一作者简介

王健 博士

• 南京大学医学院附属鼓楼医院感染科，医师

• 主持市级科研课题2项

• 获江苏医学科技奖二等奖1项，软件著作权1项，国家发明专利2项，江苏省五四青年集体奖1项

• 以第一/共一作者身份发表SCI论文30余篇，包括JAMA Network Open、Alimentary Pharmacology and Therapeutics、Antiviral Research等期刊

参考文献：Wang J, Huang R, Liu J, et al. A novel non-invasive model for the prediction of advanced liver fibrosis in chronic hepatitis B patients with NAFLD. J Viral Hepat. 2023 Jan 25. doi: 10.1111/jvh.13808.