文献述评丨Nature子刊：运动有益于肾脏疾病的机制汇总

越来越多的证据表明，运动可改善成人慢性肾脏病（CKD）、肾衰竭或肾移植患者的慢性炎症、心血管健康、肌肉和骨骼。然而，很少有医生关注这些获益背后的潜在机制。有学者认为，了解运动影响肾脏病患者的机制会有益于运动处方的制定，并提高运动处方的安全性与疗效。此外，这些机制或可为未来的研究确定新的治疗靶点与机会。

2023年1月17日，Nature review of Nephrology 发表了一项来自多国学者的综述，该综述详细阐述了运动有益于肾脏疾病的机制，并表明运动不仅仅是肾脏疾病的辅助疗法，其机制还可能助力新药开发。

慢性炎症

尿毒症毒素的积累可以导致免疫功能障碍，其表现为免疫抑制、对抗原反应性降低（包括接种疫苗）和慢性炎症。免疫功能障碍与肾功能的下降密切相关，并增加了CKD患者发生心血管疾病（CVD）和感染的风险。值得注意的是，CVD和感染是肾病患者死亡的两个主要原因。因此，控制慢性炎症有利于CKD患者的最终预后。

目前，有研究发现，规律运动有助于减少非透析CKD患者的炎症指标。例如，在一项研究中发现，接受超抗原葡萄球肠菌毒素B刺激的CKD患者，6个月每周进行5次30min的快走可降低其CD4和CD8的水平，而未接受运动干预的患者CD4和CD8水平无显著变化。此外，快走组患者的IL-6呈下降趋势，而IL-10呈上升趋势，但在未进行运动的患者中，IL-6和IL-10的比值无任何变化。

临床数据也支持透析患者进行规律运动。一项纳入38例血透患者的研究表明，随访6个月后，与非规律运动的患者（n = 16）相比，规律运动的患者（n=22）的促炎细胞和炎症状态有明显改善，如TNF，IL-1β和IL-6。值得注意的是，非规律运动组患者的T细胞水平较基线明显下降，而规律运动组患者的T细胞水平明显上升。这表明，运动可降低炎症状态，同时不损伤免疫系统。

值得注意的是，有研究发现，若肾病患者仅坚持运动2个月，其炎症相关生物指标无显著变化。这表明，运动干预或至少需要3个月才可获得抗炎效果。运动强度方面，中等和高强度间歇运动对于肾移植患者而言是安全的，但是具体运动强度则需根据患者自身情况（如年龄、合并症、运动史等）进行制定，个体化的运动处方有助于安全、有效地运动。

总的来说，在许多研究中，规律性运动可以改善CKD患者、透析患者和肾移植患者的炎症标志物水平。在非透析CKD患者中，运动可以改善患者抗炎白细胞谱，但在透析和肾移植患者中却没有类似现象。这可能与透析导致NRF2通路活性的增加相关（图1）。

图1 运动改善肾病患者炎症指标的机制图

备注：PBMC为外周血单个核细胞

心血管健康

在CKD患者中，CVD的发生风险远远高于肾衰的风险，是CKD患者的主要死亡原因。最大摄氧量是评估心血管健康和全因死亡风险的重要独立预测指标。在一项纳入6项研究，共计512例非透析CKD患者的meta分析中发现，CKD3b~5期患者的最大摄氧量显著低于CKD 2~3a期患者。该研究表明，CKD疾病进展会导致心血管损伤与患者身体素质下降。

然而，与久坐或非规律运动的CKD患者相比，规律运动的CKD患者的最大摄氧量水平较高。此外，全球范围内的多个研究发现，规律运动CKD患者的一氧化氮释放和生物利用度有所提高。这将改善血管扩张，动脉硬化，降低收缩压和舒张压，有利于CKD患者的心血管健康。

有研究表明透析内运动将有助于改善透析患者的高血压、左心室质量和高磷血症。不过，血磷的降低可能与运动增加血流流速相关，增加血流流速有助于增加透析总量，从而清除更多的磷酸盐。CYCLE-HD研究表明，6个月的规律运动与左心室质量下降相关，且与有益的左室重构有关。与非规律运动组相比，规律运动组患者的心肌炎症和纤维化程度降低。而上述两种因素是导致心律失常和心源性猝死的重要原因。简而言之，运动是预防CKD患者心律失常和心源性猝死的非药物干预方法。

不过，CYCLE-HD研究也发现，如果患者的运动强度过低（低于心脏康复患者），则无法获得较为理想的收益。不过，低强度运动患者仍然可能通过mRNA的释放等机制获得一定的收益，然而具体收益还需要更多研究。

总的来说，一定强度的规律运动有益于改善CKD患者一氧化氮的释放与生物利用度、高血压、左心室质量、高磷血症、心律失常和心源性猝死。

血脂异常和胰岛素抵抗

血脂异常和胰岛素抵抗是CKD的标志。大部分CKD患者的甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平较低。这是由于脂蛋白代谢受损导致。在早期CKD患者中，高甘油三酯和LDL-C水平与死亡风险增加相关，而在晚期CKD患者中，血清胆固醇较低与高死亡率相关。这种矛盾可能与全身炎症和氧化应激相关。

胰岛素抵抗是CKD的早期特征，并且几乎影响了所有肾衰患者。一些研究表明，胰岛素抵抗是CKD患者发生CVD的独立风险标志物。然而，部分研究却并未得到相同结果。

早期研究表明，血透患者可以接受中等强度（最大摄氧量的40%~50%）的长时间运动，且不会对其产生不良的心血管和代谢反应。同时，长时间规律运动，且坚持6个月即可改善患者的血脂异常和胰岛素抵抗。不过，部分研究的结论并不支持这一观点。因此，关于运动对CKD患者血脂异常和胰岛素抵抗的影响，还需要更多研究进行阐明。

肌少症

肌肉力量、质量和功能的丧失被称为肌少症，并在CKD患者中较为常见。CKD早期患者即可发生肌少症，这与CKD患者的蛋白质分解率增加相关。蛋白质分解率增加抑制了骨骼肌的生长，并加速肌肉萎缩。随着CKD的进展，代谢性酸中毒、尿毒症毒素蓄积、胰岛素抵抗、炎症、mRNA表达失调和身体活动减少程度增加，它们共同加速了肌肉萎缩。不过，现有数据表明，运动可延缓肌肉萎缩，甚至增加CKD患者的肌肉质量。不过相关机制仍然有待完全阐明。

现有数据表明，CKD患者在单次运动后，炎症细胞因子、E3链接酶信使RNA（mRNA）表达增加，抗氧能力增加。然而单次运动也可造成肌卫星细胞激活受损（肌卫星细胞参与肌纤维修复）与代谢抵抗（图2 a）。运动对CKD患者的长期影响包括，肌肉生长抑制素相关mRNA表达的降低，炎症反应的减少，肌肉合成代谢反应的改善，IGF-1mRNA表达的增加和肌肉质量的增加，不过并不清楚长期运动对肌肉线粒体的影响（图2 b）。然而，这依然表明，不论是单次运动还是长期运动，都对CKD患者的肌肉有一定益处，但相对而言，长期规律运动对CKD患者的帮助更大。

图2 单次和长期运动对CKD患者肌肉的影响

备注:图2a为单次运动对CKD患者肌肉的影响；图2b 为长期运动对CKD患者肌肉的影响

骨骼健康

健康的肾脏除了滤过功能外，还肩负着激素调节的功能。肾功能恶化后，维生素D、甲状旁腺激素（PTH）、成纤维生长因子（FGF23）和Klotho蛋白的调控与代谢出现紊乱，导致骨骼的转化、体积、生长或强度出现问题，并且可能导致血管和其他软组织出现钙化异常。上述紊乱被称为慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）。

虽然体育活动有利于降低骨质疏松和骨折的风险，但并非所有的运动都有利于CKD-MBD。目前，部分研究表明冲击负荷训练（如跳绳和跳跃）和渐进式阻力训练（肌肉训练）可以刺激骨骼，恢复生长和骨转化。

骨细胞的生成是一个复杂的过程，与多种路径相关，其中Wnt-β-Catenin是最突出的一种路径。该通路的激活是Wnt配体通过低密度脂蛋白受体传导至β-Catenin所致。Wnt与β-Catenin结合后，将诱导基因转录，促进成骨细胞分化和骨细胞形成。这个通路会受到其他内源性分泌抑制剂的负调控，而这些抑制剂的分泌与机械负荷相关。简而言之，冲击负荷训练较将下调内源性分泌抑制剂的分泌，促使骨细胞的生成；冲击负荷训练较少则会促进内源性分泌抑制剂的分泌，抑制骨细胞的生成。

随着肾功能的下降，Wnt-β-Catenin通路下调，而硬化蛋白水平升高。而下调硬化蛋白可促进骨形成。一项对193例血液透析患者的研究表明，每次透析前进行动态抗阻力训练（每周3次），持续6个月，即可降低硬化蛋白水平，并增加骨密度水平。另一项纳入13例血液透析患者的初步研究发现，在接受8周透析抗阻力训练后，患者的硬化蛋白水平没有变化，但骨碱性磷酸盐水平增加，这表明成骨细胞的活性增加。而另一项研究表明，对于超重/肥胖的CKD患者而言，6个月的有氧运动并不能改善患者的骨代谢标志物水平。

总而言之，运动可以促进骨骼健康，减少CKD-MBD对CKD患者的影响。然而，并非所有类型的运动都有助于骨形成，或改善CKD-MBD，在进一步研究和临床实践中应注意运动类型对CKD患者的影响。

参考文献

1. Bishop NC, Burton JO, Graham-Brown MPM, et al. Exercise and chronic kidney disease: potential mechanisms underlying the physiological benefits. Nat Rev Nephrol. 2023 Jan 17.