高分研究丨早期、抗体阴性类风湿关节炎确诊难，如何才能尽早诊断？

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RA是一种慢性自身免疫性疾病，早期诊断、早期治疗对疾病预后非常重要。目前临床上被纳入2010年ACR/EULAR RA分类标准的血清学标志物有类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸多肽（aCCP），但RF和aCCP对早期RA识别能力有限，且临床上有超过30%的早期RA患者为血清学阴性（RF-和aCCP-）。因此，如何识别早期RA，特别是血清学阴性（RF-和aCCP-）的早期RA，十分重要。

近日，一项发表于Arthritis & rheumatology（影响因子为15.48）杂志的研究指出：可使用多重免疫分析检测关节中疾病相关蛋白的自身抗体，从而对早期类风湿关节炎（RA）进行诊断，特别是对于血清学阴性（RF-和aCCP-）的早期RA。

本研究的目的是采用一种基于多重微球流式免疫分析方法，用于检测RA相关生物标志物，例如葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）、瓜氨酸化Ⅱ型胶原、肽基精氨酸脱亚胺酶4（PADI4）和软骨寡聚基质蛋白（COMP），并验证其对早期RA的诊断价值，以及对骨关节炎（OA）、银屑病关节炎（PsA）和系统性红斑狼疮（SLE）的鉴别能力。

研究方法

本研究的病例组来自BARFOT、TIRA-2和ERAp研究中的早期未经治疗的RA患者（ueRA），以及JointID研究中符合ACR/EULAR 2010标准的RA患者。对照组来自MFM AUS、WINGA和ERAp研究中的健康对照者（HC）。收集病例组、对照组血清标本，根据流式分析检测（基于50-plex检测法），最终入选病例组1999例，对照组935例。研究中SLE患者标本来自KLURING研究，OA和PsA患者标本来自JointID研究。采用多变量逻辑回归模型寻找和区分病例与对照组样本的抗体。

研究结果

根据多重流式免疫分析方法，识别特异性多肽。本研究将其识别的多肽（GPI_C_19_CIT、PADI4_C_13_CIT、GPI_C_11_CIT、PADI4_C_14_CIT、PADI4_C_19_CIT）设定为AIRAD组多肽（用于辅助诊断），并通过亚组分析鉴定了5个多肽（GPI_C_19_CIT、PADI4_C_14_CIT、C_(F4)_[R]-R、GPI_C_20_CIT、T_U1_R-CIT），研究中指定为SeNe组多肽（主要用于血清阴性RA诊断），两组包含的多肽部分重叠。

AIRAD组多肽的诊断价值：基于AIRAD组多肽抗体的AIRAD检测识别ueRA的特异性为99%，敏感性为63%。

AIRAD组多肽的辅助诊断价值：AIRAD组多肽的抗体和aCCP联合检测识别ueRA的特异性为92%，敏感性为66%；aCCP单独检测识别ueRA的特异性为99%，敏感性为61%（见表1）。因此认为，AIRAD组多肽的辅助诊断价值不高。

表1 AIRAD联合aCCP/RF对ueRA的诊断价值

SeNe组多肽对血清学阴性RA的诊断价值：在556例血清学阴性（aCCP2-和RF-）RA患者中，基于SeNe组多肽抗体的SeNe检测识别血清学阴性RA的特异性为99%，敏感性为22.5%（表2）。

表2 SeNe识别CCP2-RF-早期RA的能力

两组多肽检测对非RA患者的鉴别诊断价值：AIRAD检测对无风湿病健康对照者的特异性（鉴别非患者的能力）为96%，识别非OA和PsA患者的特异性分别为93%和81%。SeNe检测识别非OA和PsA患者的特异性分别为97%和95%，与识别无风湿病健康对照者的特异性（97%）相似。

研究结论

本研究通过多重免疫检测方法筛选出AIRAD肽/SeNe肽，发现基于这些多肽的抗体的检测方法有助于诊断早期RA，AIRAD检测的特异性为99% ，敏感性为63%；SeNe检测对血清学阴性RA的特异性为99%，敏感性为22.5%。这两项检测还能有效区分RA患者与健康对照组以及OA、PsA和SLE患者。

准确诊断aCCP和RF均为阴性的RA患者一直是临床挑战。本研究中，SeNe检测能够识别超过20%的血清学阴性RA。因此得出结论，检测关节中疾病相关蛋白的抗体对aCCP和RF阴性RA患者具有额外的价值。

参考文献：Lönnblom E, Leu Agelii M, Sareila O,et al. Autoantibodies to disease-related proteins in joints as novel biomarkers for the diagnosis of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheumatol. 2023 Jan 31. doi: 10.1002/art.42463. Epub ahead of print. PMID: 36718635.