EBMT视角丨老年急性淋巴细胞白血病患者ASCT可替代RIC-allo-HSCT

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老年急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的整体预后较差，5年总生存率（OS）低于30%。老年ALL患者通常伴有不良细胞遗传学特征，由于多数患者存在严重的合并症，通常不能耐受强化诱导-巩固化疗。尽管相当比例的患者可能达到完全缓解（CR），但CR持续时间短暂，大多数患者会出现复发。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是预防疾病复发的有效途径，然而，在老年患者中，必须降低预处理的强度，这可能对结局产生负面影响。大多数欧洲研究组建议allo-HSCT也可作为老年ALL患者的一种治疗选择。适应症通常仅限于具有高危细胞遗传学风险特征的患者，尤其是微小残留病（MRD）水平反应不佳的患者。根据欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）的回顾性分析，＞60岁ALL患者接受allo-HSCT的3年无白血病生存（LFS）率为35%。到目前为止，尚未确定该人群的最佳减低强度预处理（RIC）方案。

自体造血干细胞移植（ASCT）在ALL患者中的作用尚不明确。对于费城染色体（Ph）阳性ALL的年轻患者，可能是由于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入，随着时间的推移，ASCT使得该类患者的预后得到改善。回顾性研究结果显示，在达到分子遗传学CR的Ph阳性ALL患者中进行移植，ASCT和清髓性allo-HSCT治疗的疗效无差异。在欧洲，尽管缺乏支持该策略的证据，但一些研究组也接受ASCT作为MRD处于低水平或阴性的Ph阴性ALL“老年”个体的治疗选择。基于上述背景，有研究者开展了一项回顾性研究，旨在比较减低强度预处理allo-HSCT（RIC-allo-HSCT）和ASCT在≥55岁ALL患者中的临床结局。

研究方法

该研究是一项回顾性、多中心分析；由EBMT的急性白血病工作组（ALWP）登记处提供患者信息。入选标准如下：（1）2000年1月至2018年12月在首次完全缓解（CR1）中接受首次allo-HSCT或ASCT的Ph阴性或Ph阳性ALL患者；（2）年龄≥55岁；（3）allo-HSCT：同胞全相合（MSD）或无关全相合（MUD）移植（HLA相容性定义为10/10或8/8位点）；（4）使用外周血或骨髓作为干细胞来源；（5）allo-HSCT：降低强度或非清髓性预处理。主要研究终点为LFS。次要终点为OS、复发发生率（RI）、非复发死亡率（NRM）。

研究结果

患者、供体和HSCT流程

分析中纳入了接受RIC-allo-HSCT（n=418）或ASCT（n=142）治疗的560例患者的所有数据。在RIC-allo-HSCT受者中，MSD和MUD的使用比例相等。进行allo-HSCT和ASCT患者的中位年龄分别为61岁和60岁；在两组中，大多数患者被诊断为Ph阳性ALL，然而，该亚型中使用ASCT更常见（71% vs. 63%，p=0.02）；接受ASCT和RIC-allo-HSCT患者中移植前MRD阴性患者比例分别为79%和65%（p=0.002）。大多数Ph阳性患者在移植前接受TKI治疗。白消安联合氟达拉滨或美法仑联合氟达拉滨是最常用的RIC方案，而全身照射（TBI）总剂量8-14Gy联合环磷酰胺是最常用的ASCT预处理方案。患者、供体和HSCT流程的详细特征列于表1。

表1：患者、供体和HSCT流程特征

ASCT、MSD-HSCT和MUD-HSCT的单因素分析结果

allo-HSCT和ASCT组患者出现移植物衰竭的比例分别为0.7%和4.4%（p=0.01）。ASCT后中性粒细胞植入时间显著快于RIC-allo-HSCT，分别为12天和16天（p＜0.001）。在接受RIC-allo-HSCT治疗的患者中，2-4级急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生率为19%，3或4级aGVHD的发生率为11%。2年时慢性GVHD（cGVHD）的发生率为34%。

allo-HSCT和ASCT组患者中位随访时间分别为56个月和60个月；两个研究组之间5年时的RI无显著差异，分别为41%和51%（p=0.22）；而RIC-allo-HSCT的NRM累积发生率显著增加，分别为24.5% vs. 10%（p=0.001）。两组患者的移植后LFS率分别为34%和38.5%（p=0.11），而OS率分别为42%和45%（p=0.23）。

在RIC-allo-HSCT和ASCT组中，本病复发是最常见的死亡原因，分别为46%和70%）。在RIC-allo-HSCT受者中，其他死亡原因主要为感染（20%）和GVHD（16%）。

ASCT、MSD-HSCT和MUD-HSCT的比较以及移植时MRD状态的比较见表2和图1。RIC-allo-HSCT的NRM增加，尤其是MRD阴性患者的MUD-HSCT（p=0.001）。同时根据疾病亚型对亚组进行单因素分析，结果显示，在Ph阳性B-ALL患者中，接受allo-HSCT与ASCT相比，NRM发生率增加（p=0.004）；而在Ph阴性B-ALL和T-ALL患者中，差异无统计学意义。

表2：ALL患者ASCT、MSD-HSCT和MUD-HSCT的单变量分析结果

图1：整个研究人群中ASCT、MSD-HSCT和MUD-HSCT的比较：a复发发生率、b NRM、c RFS、d OS

 影响患者结局因素的多变量分析

多变量模型包括供体类型、受体年龄、ALL类型、移植时MRD状态、受体性别、从诊断至HSCT的时间间隔和接受HSCT年份（表3）。未发现供体类型与RI之间存在显著相关性。相反，与接受ASCT的患者相比，接受MUD-HSCT（p<0.0001）和MSD-HSCT（p=0.02）的NRM风险均增加。且接受MUD-HSCT的患者，LFS较差（p=0.01）和OS较差（p=0.008）。

表3：移植类型对患者结局影响的多变量分析

研究者对Ph阳性B-ALL和Ph阴性B-ALL患者进行了单独的多变量分析。在Ph阳性B-ALL中，接受MSD-HSCT和MUD-HSCT与ASCT患者相比，NRM风险增加。另外，接受MUD-HSCT的患者还具有较差的LFS（p=0.02）和较差的OS（p=0.02）。

研究结论

该研究结果提示，对于年龄＞55岁的CR1 ALL患者，ASCT可被认为是RIC-allo-HSCT的移植替代方案；但还需要在前瞻性临床试验中进行验证。

参考文献

Sebastian Giebel, Myriam Labopin, Mohamed Houhou, et al. Autologous versus allogeneic hematopoietic cell transplantation for older patients with acute lymphoblastic leukemia. An analysis from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2023 Jan 7.