「亚临床库欣综合征」专家指导建议发布！核心内容一览

近日，《2022年亚临床库欣综合征专家指导建议》于《国际内分泌代谢杂志》发布，核心推荐内容一览。（文末附文献链接）

“亚临床库欣综合征”的定义

亚临床库欣综合征（SCS）是指生化检查证明存在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轻度异常造成的皮质醇增多，而没有特异的、典型的库欣综合征临床表现，包括满月脸、中心性肥胖和皮肤紫纹等，其中最重要的是缺乏分解代谢增强特征，如中央肌无力、脂肪组织再分配、皮肤脆弱和少见的感染。SCS可以造成葡萄糖代谢障碍、血脂异常、高血压、骨脆性增高、亚临床动脉粥样硬化、内脏脂肪堆积、感染风险高、肌肉损伤、情绪障碍和高凝状态等，但因无典型库欣综合征症状而在临床工作中容易被忽视。SCS常见于肾上腺意外瘤（AI）或增生和偶发的垂体肿瘤。随着我国影像学检查的日益增多，特别是在新型冠状病毒感染疫情期间，肾上腺意外瘤的检出越来越多，而糖尿病、高血压、肥胖和骨代谢异常又是常见慢性病，因此， 需要重视和规范SCS的诊治。

SCS又称为“轻度高皮质醇血症”、“亚临床高皮质醇血症”、“库欣综合征前期”和“自主皮质醇分泌”等，可见目前对这一疾病认识还不十分清楚。由于SCS很少进展为库欣综合征，因此“亚临床库欣综合征”这一称谓并不能准确反映这种疾病状态，可能是HPA轴一种独立的轻度异常状态，所以有学者建议使用“隐性高皮质醇症”。由于国际上没有统一的命名、临床表现多样并缺乏相关高质量的循证医学证据，造成诊断、治疗和随访的随意性。白求恩精神医学会内分泌分会组织国内35位专家，结合国内外最新研究与我国临床工作实际，编写此专家指导建议。鉴于历史沿袭原因和目前大众接受度，本文仍然沿用“亚临床库欣综合征”这一称谓，主要针对内源性皮质醇增多，而不涉及单纯的皮质醇外周作 用增强和医源性库欣综合征。

“亚临床库欣综合征”的表现和危害？

SCS的临床表现包括代谢性疾病（如高血糖、高血压、骨代谢异常）以及如神经精神异常等疾病（如认知功能障碍、睡眠障碍和抑郁等），症状隐匿，容易被忽视。

SCS长期持续皮质醇过多，增加糖尿病、高血压、血脂异常和骨代谢异常以及心血管并发症等发生风险。

亚临床库欣综合征的筛查和诊断

建议筛查人群：（1）所有肾上腺意外瘤患者。（2）所有下丘脑-垂体意外瘤患者。（3）与年龄、体重不相匹配的骨量减少、骨质疏松或脆性骨折患者。（4）经标准治疗后血糖、血压控制不达标或者进行性体重增加的年轻患者。

满足前述筛查条件，建议进行初筛和确诊试验。

1.首选1mg过夜地塞米松抑制试验作为SCS诊断的初筛试验。

2.1mgDST后血清皮质醇≥5.0μg/dl诊断SCS；血清皮质醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮质醇介于1.8~5.0μg/dl之间为可能，需进一步行确诊试验。

3.小剂量地塞米松抑制试验作为确诊试验。地塞米松2mg/d，共2d，试验后血清皮质醇≥1. 8μg/dl诊断SCS。

4.一旦确诊，建议行促肾上腺皮质激素（ACTH）测定、大剂量地塞米松抑制试验，并结合肾上腺CT、鞍区磁共振成像（MRI）等进一步明确病变部位及病因。

图1 亚临床库欣综合征的诊断流程

初筛试验 

1.1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）午夜11∶00~12∶00点口服地塞米松1 mg，次日晨8∶00采血检测服药后血皮质醇水平。次晨血清皮质醇≥1.8 μg/dl（50nmol/L）为未被抑制，诊断CS的敏感性>95%，特异性约80%；若提高切点至5μg/dl（140nmol/L），其敏感性降低，特异性可提高至>95%。专家组建议1mg DST后血清皮质醇≥5.0μg/dl诊断SCS；血清皮质醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮质醇介于1.8~5.0μg/dl考虑为可能，需进一步行确诊试验。

1 mg DST方法简便，受影响的因素较少，可以在门诊进行，目前国内大多数医院能够完成。需注意是否存在导致假阳性、假阴性的情况，如慢性腹泻或肠道吸收不良可能影响地塞米松的吸收，CYP3A4诱导剂（如苯巴比妥、卡马西平等）、口服雌激素、妊娠或慢性活动性肝炎等可能导致皮质类固醇结合球蛋白（CBG）浓度增加从而导致假阳性结果，而肝、肾功能衰竭患者的地塞米松清除率降低可以导致假阴性。 

2.其他检查：24 h尿游离皮质醇（24 hUFC）和午夜皮质醇测定也可用于定性诊断。24 hUFC测定受患者因素（临床上患者留取24 h尿的方法和记录尿量的误差）、肾功能和尿量等影响较大，且相当部分SCS患者24 hUFC处于正常水平。午夜皮质醇测定易受应激影响，且门诊无法完成采血，唾液皮质醇检测在大多数医院尚未开展。因此，本共识不建议24 hUFC和午夜皮质醇测定作为SCS的常规筛查。 

确诊试验

小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）检查前留24 h尿测24 hUFC或者清晨血皮质醇作为对照，之后开始口服地塞米松0.5 mg，每6h 1次，连续2 d，在服药的第2d再留尿测24 hUFC或服药2d后测定清晨血皮质醇水平。若服药后血皮质醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）或24 hUFC未能下降到正常值下限以下，为不被抑制而确诊。两者的敏感性和特异性相差不大，均可达到敏感性>95%。有酒精中毒、精神疾病和糖尿病的SCS患者，采用LDDST的诊断准确性更高。 

ACTH 测定 

SCS 根据病因不同，可分为ACTH依赖性和非ACTH依赖性亚临床库欣综合征。

清晨8∶00~9∶00点采血测定ACTH水平，若ACTH<10 pg/ml（2.2 pmol/L），提示非ACTH依赖性SCS，可能为肾上腺疾病；若ACTH>20 pg/ml（4.4 pmol/L），提示ACTH依赖性SCS，可能为垂体病变；若ACTH 10~20pg/ml（2. 2~4. 4 pmol/L），需行CRH兴奋试验等进一步明确。

CRH兴奋试验方法：清晨空腹注射100μg人CRH后，ACTH较基线升高50%，提示垂体ACTH依赖性亚临床库欣综合征可能性大，反之则考虑为非ACTH依赖性亚临床库欣综合征。 

大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）、去氨加压素（DDAVP）与CRH兴奋试验可用于鉴别垂体亚临床库欣病与异位ACTH综合征。因国内目前无CRH，临床上普遍采用DDAVP兴奋试验。 

1.HDDST 检查前测24 hUFC，之后口服地塞米松2mg，每6 h 1次，连续2 d，于服药第2 d测定24h UFC，如用药后24 hUFC被抑制超过基础值的50%提示为垂体病变。需注意HDDST诊断亚临床库欣病的特异性高，但敏感性较低。

2.DDAVP兴奋试验：清晨空腹状态，试验前30 min应建立静脉通路，然后分别在给药（标准剂量为10μg）的-15、0、15、30、45、60、90和120 min采血测血浆ACTH和血清皮质醇。目前不同研究的判定切点有所不同，大多数研究中该试验诊断亚临床库欣病的特异度约为80%，但存在假阳性可能。 

影像学及其他检查 

1.肾上腺影像学检查 对所有明确诊断非ACTH依赖性SCS的患者，建议首选肾上腺高分辨薄层增强CT扫描，多数肾上腺的良性病变富含脂质，平扫CT值通常≤10 HU。若肾上腺肿瘤直径>4 cm，肾上腺皮质癌可能性增加。原发性大结节 性双侧肾上腺增生（PBMAH）影像学特征性表现为双侧肾上腺皮质结节样增生，增强CT多表现为结节轻度均匀性强化。原发性色素结节性肾上腺皮质病（PPNAD）CT表现为肾上腺体积正常或稍增大，伴多 发小结节形成，结节直径常<5 mm，可呈串珠样结 构。肾上腺MRI和彩超的诊断敏感性不及CT，但MRI可用于对放射线敏感的个体。 

2.蝶鞍MRI现已报道的ACTH依赖性SCS主要由垂体病变所致，即亚临床库欣病。对明确诊断为ACTH依赖性SCS的患者行鞍区增强动态薄层MRI明确垂体病变部位及性质。 

3.其他检查 双侧岩下窦采血（BIPSS）可以明确垂体ACTH不适当分泌增多和优势侧，是确诊垂体性SCS的金标准。 

亚临床库欣综合征的治疗

核心推荐：

1.肾上腺瘤的SCS，指征恰当手术治疗在改善代谢异常方面优于保守治疗。

2.肾上腺瘤伴有SCS的患者以下情况可以考虑手术治疗：（1）年龄<60岁；（2）单侧肾上腺瘤，直径≥1cm；（3）腺瘤的影像学有恶性提示；具备1，2同时需满足下列中的任意一条：1mgDST后血皮质醇>5.0μg/dl，伴有至少两种合并症（高血压、高血糖、肥胖和骨 质疏松），至少1种合并症药物控制不佳。

3.围手术期需进行糖皮质激素补充，术后激素替代采用个体化的先快后慢的逐渐减量法。

对于肾上腺瘤的SCS，治疗手段包括肾上腺切除手术以及内科治疗。选择好指征，手术获益总体大于内科保守治疗。比较手术和内科保守治疗孰优孰劣的随机对照研究较少，且样本数量也偏小，但结果多支持手术治疗在改善血压、血糖等代谢异常方面优于传统保守治疗。

腺瘤的影像学有恶性提示 

手术前需详细评估患者的年龄、健康状况、肿瘤大小等。对于不伴有肾上腺瘤或增生的SCS患者，不推荐进行肾上腺切除手术。手术治疗包括外科切除、射频消融及肾上腺动脉栓塞术，目前临床上以手术切除为主，后两者的疗效缺乏相应的循证医学证据。手术治疗建议在腔镜下实施，对于单侧的肾上腺瘤可以直接进行切除；若双侧均有病变，可切除较大一侧或先行肾上腺静脉取血术（AVS）明确优势侧后实施切除，但因缺乏更多证据，故无正式推荐建议。围手术期需进行糖皮质激素的补充，预防肾上腺危象的发生，且不能骤然停药。由于术前持续存在肾上腺皮质醇高分泌，患者的下丘脑-垂体功能被抑制，故术后较容易发生肾上腺危象。目前并无针对肾上腺瘤伴亚临床库欣综合征的围手术期激素使用的统一方案，本文部分借鉴肾上腺功能减退患者围手术期激素使用方案，考虑术前状况和个体化反应，尽可能避免“撤停综合征”。

围手术期激素补充可从术前至术后14d，激素使用方法可参考表1，其中手术当日可在进手术室之前给予氢化可的松50~100mg，麻醉恢复给予50mg，然后每6~8h给予50mg。如无法使用氢化可的松，可以按照5mg泼尼松等于20mg氢化可的松进行剂量等效换算。

表1 肾上腺手术围手术期激素应用剂量

稳定减量期 应采用个体化的先快后慢的逐渐减量法。以氢化可的松为例，术后第14天开始接近生理剂量后，应放慢减量速度，根据患者反应，直至完全停用。停药前可以采用胰岛素耐量试验（需要注意试验禁忌）或ACTH兴奋试验协助判断下丘脑-垂体-肾上腺轴的储备功能是否恢复。

内科治疗包括：（1）定期监测。（2）控制代谢异常（血压、血糖、血脂、体重）。（3）骨代谢异常管理。（4）针对皮质醇增多症的药物治疗：酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、Osilodrostat这些药物主要作用于肾上腺糖皮质激素的合成途径，可以降低皮质醇水平。米非司酮可抑制糖皮质激素受体，但不能降低皮质醇水平，只能观察到其对患者代谢指标具有改善作用。上述药物对于CS具有明确的疗效，但在SCS中的研究很少。

对于诊断为ACTH依赖性的SCS，目前干预的证据少。如经功能及影像学诊断定位在垂体，可根据影像学和神经外科会诊决定下一步治疗。内科治疗可考虑帕瑞肽、卡麦角林等药物，但这些药物在SCS中并无使用证据。对于不进行手术的患者，需要长期随访。

文献链接：http://endocrine.paperopen.com/oa/darticle.aspx?type=view&id=202301018

参考资料：白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会《2022年亚临床库欣综合征专家指导建议》编写组.2022年亚临床库欣综合征专家指导建议[J].国际内分泌代谢杂志，2023，43（01）：69-76.