聚焦当下 着眼未来：黑色素瘤脑转移患者的治疗选择

黑色素瘤是继乳腺癌和肺癌之后第三大最容易导致脑转移的恶性肿瘤。超过三分之一的IV期黑色素瘤患者在诊断时即存在脑转移，高达75%的晚期黑色素瘤患者在死亡时存在脑转移。黑色素脑转移瘤（MBM）患者的预后普遍不佳，中位总生存期（OS）很少超过6个月。

随着对黑色素瘤生物学及其与免疫系统相互作用的深入了解，晚期黑色素瘤患者的治疗选择大大增加。免疫疗法的出现以及立体定向放射外科（SRS）等局部治疗方案的改进，MBM患者的预后也明显改善，中位OS超过了2年。本文主要概述了MBM患者的治疗方案以及即将出现的新治疗策略。

手术

手术切除是MBM的主要治疗方法，除了可以快速缓解症状外，手术还可获得用于诊断和分子检测的组织样本。来自澳大利亚1137例MBM患者的数据分析显示，手术切除可显著提高OS（ P <.0001）。此外也有研究表明，在开始免疫治疗之前进行MBM手术切除可能具有治疗优势。手术切除后免疫治疗的中位OS为22.7个月，而单独接受免疫治疗和免疫治疗后接受手术治疗的患者的OS分别为10.8个月和9.4个月。可以手术切除的患者需要仔细选择，以最大限度地提高患者的潜在益处。对于手术可触及部位的单个或少数目2-3个病灶或较大的有症状转移瘤，手术可能是首选的治疗方法。

全脑放射治疗

全脑放射治疗（WBRT）是一种传统的MBM方法，其疗效有限，通常仅用于有大量症状性脑转移或症状性软脑膜疾病的患者。

立体定向放射外科

对于转移瘤较小、多发病灶或手术无法触及的病灶，SRS治疗可作为手术切除的局部治疗的替代方案。据报道，接受SRS的MBM患者的局部控制率可以达到90%，1年OS率为25%。尽管没有大型随机试验将SRS与手术切除进行比较，但一些小型随机试验和回顾性研究表明，SRS的疗效与手术切除相当。

靶向治疗

尽管靶向治疗明显改善了转移性黑色素瘤的预后，但MBM患者通常被排除在大多数获批的靶向药物临床试验之外。多中心单臂2期BREAK-MB试验评估了 BRAF靶向疗法的颅内疗效，该研究共招募了来自6个国家、24个中心的172例BRAF V600突变MBM患者，以评估达拉非尼的疗效和安全性。患者分为2个队列：队列A（n=89）包括未接受过脑转移局部治疗的患者，队列B（n=83）包括在先前的脑转移局部治疗后疾病进展的患者。队列A的颅内缓解率（ORR）为39.2%，队列B为30.8%。在携带BRAF V600K突变的患者中，队列A的颅内ORR为6.7%，队列B为22.2%。本研究证明了达拉非尼在BRAF突变的MBM患者中的疗效和可接受的安全性。

另一项研究评估了维莫非尼在BRAF V600突变的MBM患者中的安全性和有效性。这项2期研究纳入了146例患者，分为2个队列，类似于BREAK-MB研究：队列1（n=90）包括未接受过脑转移局部治疗的患者，队列2（n=56）包括在先前的脑转移局部治疗后疾病进展的患者。两个队列的颅内缓解率ORR为18%，颅内疾病控制率（DCR）相似，队列1为61%，队列2为59%。两个队列的中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7月和4个月。两个队列的中位OS相似，分别为8.9个月和9.6个月。该研究进一步支持了BRAF抑制剂在BRAF突变的MBM中的疗效。 

COMBI-MB是一项非盲、非随机的2期临床研究，评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600突变阳性转移性黑色素瘤和脑转移患者的疗效。该研究共纳入125例BRAF V600突变MBM患者，分为4个队列，队列A包括76例BRAF V600E突变和无症状性脑转移患者，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1；队列B包括16例与队列A具有相似特征但先前接受过脑部局部治疗的患者；队列C包括16例携带BRAF V600D/K/R突变和无症状脑转移的患者，无论是否接受过脑部治疗，ECOG状态为0或1；队列D包括17例携带BRAF V600D/K/R突变，有症状性脑转移，先前有或没有接受过脑部治疗，ECOG状态为0、1或2的患者。软脑膜疾病和直径大于4cm的脑损伤的患者被排除在外。队列A、B、C、D的颅内ORR分别为58%、56%、44%和59%。因此，该试验证明BRAF V600突变的MBM使用达拉非尼联合曲美替尼可改善颅内反应。然而，该研究显示脑转移患者的中位缓解持续时间（DOR）仅为6.5个月。

单药BRAF抑制剂（达拉非尼、维莫非尼）的回顾性数据显示，颅内ORR范围为42%至50%，颅内DCR高达83%。中位PFS和OS分别长达5.5个月和9.5个月。而BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的颅内ORR高达43%，颅内DCR达79%，中位PFS为5.8个月，中位OS为11.2个月。对于之前曾接受过BRAF/MEK抑制剂治疗的BRAF突变MBM患者，研究显示联合治疗重新挑战是一种可能的策略。

免疫疗法

免疫疗法在MBM中的初始应用可以追溯到2008年和2010年发表的2例病例报告，显示MBM对抗CTLA-4单抗伊匹木单抗有反应。2012年进行的一项2期研究纳入了72例患者，分为2个队列：无神经系统症状且未接受糖皮质激素治疗的患者和有神经系统症状且使用稳定剂量糖皮质激素的患者。两组均接受了伊匹木单抗治疗，其ORR、PFS和OS与无脑转移的患者相似。对于无神经系统症状且脑肿瘤较小的患者，这种获益尤其明显。

为了提高伊匹木单抗在MBM中的疗效，意大利2期NIBIT-M1试验将伊匹木单抗与福莫司汀联合治疗晚期黑色素瘤，其中包括20例无症状脑转移瘤患者，有7例接受放射治疗。中位随访40个月，脑转移患者的2年和3年脑PFS率分别为35%和25%。MBM患者的中位OS和3年OS率分别为12.7个月和27.8%。基于NIBIT-M1 的有效数据，NIBIT-M2试验进一步探索了伊匹木单抗在MBM中的作用。NIBIT-M2遵循与NIBIT-M1类似的设计，但增加了第三个臂，该臂接受伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗。与伊匹木单抗和福莫司汀的组合相比，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在MBM患者中显示出具有统计学意义的OS改善，中位OS分别为29.2个月和8.2个月（P =0.009）。

双免疫疗法可显著改善转移性黑色素瘤患者生存，已经成为此类患者的标准一线治疗方案。但是临床研究通常排除不稳定脑转移患者，因此双免疫治疗的颅内活性尚未明确。CheckMate-204研究纳入101 例无症状的 MBM患者（队列A）和18例未经治疗的有症状的MBM患者（队列B），联合应用纳武单抗和伊匹木单抗。3年随访结果显示，队列A中54例（53.5%）和队列B中3例（16.7%）患者观察到颅内获益。队列A和队列B的36个月颅内PFS率分别为54.1%和18.9%，OS率分别为71.9%和36.6%。最常见的治疗相关不良事件是丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高。研究结果继续支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为无症状MBM患者的标准一线治疗方案。但是有症状MBM患者的结局劣于无症状患者，还存在未满足的临床需求。

免疫联合靶向治疗

联合治疗通常是治疗耐药性恶性肿瘤的首选方法。IMspire150是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合BRAF抑制剂维莫非尼和MEK抑制剂Cobimetinib对比维莫非尼联合Cobimetinib在既往未经治疗的BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性，包括了既往接受过治疗的脑转移患者（n=13）。研究显示对比维莫非尼联合cobimetinib，阿替利珠单抗联合维莫非尼与cobimetinib显著延长了无脑转移的BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者的PFS。但关于脑转移患者亚组的数据尚未发表。

一项名为TRICOTEL的2期试验正在评估阿替利珠单抗联合cobimetinib和维莫非尼在BRAF突变黑色素瘤和脑转移患者中的安全性和有效性（NCT03625141）。该研究包括2个队列：BRAF V600野生型队列和BRAFV600突变阳性队列。BRAF V600野生型队列接受阿替利珠单抗+cobimetinib，而BRAF V600突变阳性队列接受阿替利珠单抗+cobimetinib+维莫非尼。鉴于IMspire170研究未能取得积极结果，所以TRICOTEL研究BRAF V600野生型队列提前关闭，研究者评估的BRAF V600野生型患者的颅内ORR为27%（95%CI，8-55）。BRAF V600突变阳性队列共入组65例患者，中位随访时间为9.7个月（IQR6.3-15.0）。IRC评估的颅内ORR为42%（95%CI，29-54），研究者评估的颅内ORR为51%（95%CI，38-63）。其中，有症状的患者，IRC评估和研究者评估的颅内ORR分别为46%（95%CI，26-67）和58%（95%CI，37-78），显示出较好的疗效。该研究表明三联疗法可作为BRAFV600突变的MBM患者的标准治疗选择。

此外，TRIDeNT试验正在评估纳武利尤单抗联合达拉非尼和曲美替尼治疗BRAF突变转移性黑色素瘤，包括MBM患者。

靶免联合SRS

SRS的促凋亡消融作用与免疫治疗的免疫调节作用相结合，可能会改善MBM的局部控制。Knisely及其同事的一项研究前瞻性地收集了77例接受伊匹木单抗和SRS治疗的MBM患者的数据，中位OS从4.9个月提高到21.3个月。另外还有数据显示，SRS联合BRAF/MEK抑制剂可改善脑转移患者的局部控制情况，提高OS。Ahmed及其同事对96例在全身治疗（抗PD-1药物、抗CTLA-4药物和BRAF/MEK抑制剂）后3个月内接受SRS的MBM患者进行的分析显示，与常规化疗相比，患者OS明显提高。然而，应注意同时使用BRAF/MEK抑制剂和SRS的放射性坏死风险。尽管缺乏相关数据，但通常在SRS治疗前后BRAF/MEK抑制剂需停药3-5天。

小结

随着转移性黑色素瘤发病率的持续上升，多样化的联合治疗方案正在被积极探索，以满足MBM患者的治疗需求。特别是随着靶向治疗和免疫治疗的出现，以及SRS等局部治疗选择，强调以患者为中心的个性化治疗对MBM患者至关重要，多学科联合诊疗模式有助于为MBM患者制定更全面的治疗决策，使患者的生存获益进一步提高。

参考文献：

Kreidieh F Y, Tawbi H A, Tawbi H. Current and Emerging Options for Patients With Melanoma Brain Metastases[J]. Clinical Advances in Hematology & Oncology: H&O, 2022, 20(10): 619-627.