权威综述 | 澄清甲氨蝶呤引起慢性肝毒性的”模糊认知“（附评估与监测流程图）

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甲氨蝶呤是治疗炎性风湿性疾病的关键药物，也是类风湿关节炎的主要治疗手段。长期以来，潜在肝毒性一直是临床医生考虑使用甲氨蝶呤时重点关注的问题。然而，尽管已有大量有关该主题的文献，但对于甲氨蝶呤的肝毒性仍知之甚少。2月，自然子刊Nat Rev Rheumatol.（影响因子32.286）发表了｢甲氨蝶呤相关肝毒性｣这一主题的最新研究进展，讨论长期使用甲氨蝶呤是否真的有肝纤维化风险，以及应该如何管理患有慢性肝病（或有慢性肝病风险）的患者使用甲氨喋呤。

要点一览：

根据目前的证据，甲氨蝶呤单独使用似乎不太可能诱发慢性肝病；本质上甲氨蝶呤引起的肝损伤是急性的。

甲氨蝶呤的累积剂量对肝纤维化的发生没有预测价值。

在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中，一些病理生理学论据表明（缺少临床试验证据），甲氨蝶呤长期治疗会加重肝损伤和肝病的进展。

建议进行治疗前筛查，以检查正在考虑接受甲氨蝶呤治疗的患者是否存在肝病。

建议甲氨蝶呤治疗开始时每月监测一次，之后延长周期每3个月监测，包括全血计数、肝功能检查和FIB-4评分。

甲氨蝶呤诱发慢性肝病的风险“较低“

甲氨蝶呤引起的急性肝毒性表现为肝酶浓度短暂的中度升高，通常不超过正常值上限（ULN）的三倍。囊括32项随机对照研究的meta分析为甲氨喋呤诱导肝毒性提供可信证据。该分析共纳入13177名以类风湿关节炎为主、接受或未接受甲氨蝶啶治疗的患者，结果显示甲氨蝶呤的总体肝脏不良事件风险略高（相对风险2.19），仅影响11%的甲氨蝶呤用药者（8%的患者丙氨酸转氨酶（ALT）≤3×ULN，3%的患者ALT＞3×ULN），24周–104周的随访期间未见其他不良肝脏结局（纤维化、肝硬化或死亡）风险增加。

另一项针对炎症性肠病患者的meta分析发现，与未接受甲氨蝶呤治疗的患者相比，接受每周20–25mg甲氨蝶啶治疗的患者的肝毒性相对风险为3.24，而剂量为每周12.5–15mg的用药者的肝毒性风险不高于未使用甲氨蝶呤者。这种明显的剂量依赖性表明甲氨蝶呤与观察到的肝酶异常有关。此外，存在慢性肝病的风险因素（例如代谢综合征），可能会增加甲氨蝶呤治疗期间肝酶异常的风险。

甲氨蝶呤累积剂量无法预测肝纤维化

在一项针对患有克罗恩病但没有代谢综合征的患者的研究中，通过肝脏瞬时弹性成像检查（FibroScan），未见肝脏硬度随着甲氨蝶呤累积剂量的增加而增加。根据身体质量指数（BMI）或代谢综合征的存在进行多变量分析，未发现甲氨蝶呤的累积剂量有任何显著影响。另一项含有35项研究的meta分析探讨了甲氨蝶呤累积剂量对肝纤维化的影响，其中16项研究有组织学记录，19项研究采用的非侵入性测试，最终仅有8项研究发现甲氨蝶呤累积剂量与肝纤维化有关。基于此认为，甲氨蝶呤累积剂量与肝纤维化之间无关联。

在其他的meta分析中，再次发现甲氨蝶呤累积剂量与肝纤维化无关，而糖尿病、肥胖和先前存在的慢性肝病与肝纤维化有关。综合现有的多项研究推测可以得出的结论是，先前归因于甲氨蝶呤引起的晚期肝纤维化和肝硬化实际上是由代谢性肝病或其他慢性肝病引起的，而不是甲氨蝶呤治疗本身引起的。

甲氨蝶呤会加重NAFLD的肝损伤进展

越来越多的证据表明，NAFLD患者发生甲氨蝶呤相关肝毒性的风险增加，同时甲氨蝶啶也会加重NAFLD的病情。病理生理学研究表明，NAFLD中肝脏脂肪的积累损害了线粒体β-氧化，导致线粒体损伤，产生氧化应激（因为这些细胞器是主要的活性氧[ROS]产生位点）并引发细胞凋亡。药物性肝损伤的机制复杂，但线粒体损伤在肝细胞损失中起着关键作用。药物或其活性代谢物与线粒体共价结合，导致线粒体氧化应激和线粒体DNA损伤，进而导致线粒体功能障碍、细胞坏死和/或凋亡。在NAFLD中，肝脏脂肪环境与线粒体脆弱和ROS持续过度产生有关，修复机制容易被破坏，相比健康个体，药物性肝损伤更常见。

甲氨蝶呤使用者肝毒性的监测管理

基于上述风险探讨结果和风湿病学专家的建议，肝酶升高至ULN三倍以上的患者停用甲氨蝶呤似乎是一种可接受的折衷方案。具体来说，停用甲氨蝶呤更适合的标准可能是ALT绝对值100U/L（该值约相当于男性健康血清ALT浓度的三倍）。在不导致肝酶浓度升高的前提下，能以较低剂量重新使用甲氨蝶呤，只要其仍有治疗效果（图1）。

图1甲氨蝶呤治疗相关的肝脏风险评估和监测建议方案

总而言之，过去20年积累的大量数据或可打破甲氨蝶呤本身能够诱发慢性肝病的“模糊认知“。在目前使用的剂量下，甲氨蝶呤很少引发肝损伤，即使有肝毒性，也只是导致肝硬化患者的严重并发症。研究者认为，全面的筛查可以确定任何可能的慢性肝病，并在随后进行定期监测。还指出，该监测方案也可用于所有风湿性疾病和代谢综合征患者的肝脏风险评估与监测，无论他们是否接受甲氨蝶呤治疗。

参考文献：Di Martino V, Verhoeven DW, Verhoeven F, et al. Busting the myth of methotrexate chronic hepatotoxicity. Nat Rev Rheumatol. 2023 Feb;19（2）:96-110. doi: 10.1038/s41584-022-00883-4. Epub 2022 Dec 23. PMID: 36564450.