KEYNOTE-394：让最大限度延长中晚期肝癌的OS成为可能

我国70%的原发性肝细胞癌（HCC）在发现时已属于晚期，多伴有肝内血管侵犯或肝外转移，因此已无法进行手术根治性治疗。在欧美国家，根据全球应用最广泛的巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC），这类患者属于C期¹，一线治疗手段为靶向治疗药物仑伐替尼（商品名：乐卫玛）与索拉非尼（商品名：多吉美），以及以“A+T”（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）为代表的免疫联合抗血管生成治疗方案。

今年10月，PD-L1免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗联合CTLA-4免疫检查点抑制剂的组合方案（STRIDE）也在美国获批治疗不可切除的HCC的成年患者。虽然一线系统药物治疗方案愈加丰富，但是原发性和继发性耐药正成为临床重要问题，HCC二线/后线治疗的重要性愈发凸显。

近日，在默沙东肝癌领航者高峰论坛期间，上海东方肝胆外科医院放射介入科副主任医师翟健教授指出，随着仑伐替尼可及性的提高，它正迅速替代索拉非尼在国内被广泛应用于不可切除HCC的一线治疗，但后线药物如何选择已成为临床上广泛探讨的问题。

2022年，凭借国际多中心、入组85%中国患者的III期临床研究KEYNOTE-394的阳性结果，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）单药用于治疗既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期HCC的适应证在国内获批。

KEYNOTE-394是首个验证PD-1单抗二线治疗晚期HCC疗效及其为患者带来生存获益的III期临床研究。

数据结果显示，中位随访33.8（18.7-49.0）个月，与安慰剂联合最佳支持治疗（BSC）组相比，帕博利珠单抗组治疗的中位总生存期（OS）达到14.6个月（95%CI，12.6-18.0），对照组的中位OS为13.0个月（95%CI，10.5-15.1），帕博利珠单抗可显著降低21%的死亡风险（HR=0.79；95%CI，0.63-0.99；p=0.0180）²。

翟健教授认为，帕博利珠单抗二线治疗OS达14.6个月是较长的，2年OS率达34.3%，高于对照组24.9%，也是较高的，所以，在单独靶向药物治疗出现耐药后可选择帕博利珠单抗治疗方案。

“而且，对于很大一部分既往使用经肝动脉化疗栓塞（TACE）/肝动脉灌注化疗（HAIC)联合靶向药物治疗的患者，在出现进展以后，给予帕博利珠单抗二线治疗也是一个很好的选择。”

2021年，《Hepatology International》发表了由翟健教授团队开展的全球首个甲磺酸仑伐替尼联合TACE治疗不可切除的HCC（BCLC B期 49.2%，BCLC C期 46.7%）的回顾性对照研究结果³。

中国回顾性分析：TACE联合仑伐替尼可显著改善患者生存³

研究结果显示，TACE联合仑伐替尼治疗不可切除HCC较单纯TACE组可显著延长2年OS率和2年无进展生存（PFS）率，显著提升客观缓解率（ORR），而且对BCLC C期患者，疗效提升更显著（64.0% vs 22.6%，p=0.002）³。

翟健教授指出，KEYNOTE-394研究结果提示，晚期患者治疗行TACE联合靶向药物一线治疗序贯免疫治疗，是可行的治疗策略，并非一定要选择“靶免”或“免疫+免疫”联合治疗策略。

“我们团队统计的数据显示，TACE+‘靶免’的三联方案相比TACE+靶向药物的二联方案的ORR更高，但OS并未得到显著延长。”

翟健教授认为，对于肿瘤负荷很大、疾病进展快的晚期（如CNLC IIIB期）HCC，“靶免“联合或TACE+”靶免“的三联疗法可以更迅速、更高效地先控制疾病进展。但是对于疾病相对比较稳定的CNLC IIA期和一些IIB期患者，单纯TACE或TACE联合靶向药物，序贯PD-1治疗或可带来更长的OS。

在苏州大学附属第一医院，不同CNLC（2022年版原发性肝癌诊疗指南）分期患者会根据肿瘤负荷、肝功能情况、TACE疗效、药物耐受等情况，被进一步细分，不同患者接受不同的基于TACE/HAIC、微波消融（MWA）或粒子植入的局部介入联合治疗方案。该院介入科主任医师朱晓黎教授认为，虽然，“靶免”治疗发展迅猛，但是局部介入治疗仍是中晚期肝癌的重要治疗手段。

“根据患者肝功能以及体能情况，肿瘤大小、肿瘤数目，我们可以选择单纯的局部治疗（TACE/HAIC），或者TACE联合小分子靶向药物，或者TACE联合‘靶免’的三联疗法。”

朱晓黎教授举例道，对于直径在5-10cm的单个或2-3个病灶，且每个病灶直径小于3cm的患者（CNLC IB期），一般一线治疗仅考虑TACE治疗，或者联合MWA方案；在出现疾病进展后再联合小分子靶向药物，并观察效果，如果效果不好，再联合PD-1治疗。KEYNOTE-394的结果也极大地为联合帕博利珠单抗作为三线治疗提供了证据支持。

然而，对于肝功能Child-Pugh评分A级或Child-Pugh B≤7分，肿瘤负荷较大的患者，如单个肿瘤>10cm，或者直径>3cm的多个肿瘤（CNLC IIA），则一线治疗即选择TACE/HAIC联合小分子靶向和免疫的“三联”疗法，比如TACE联合仑伐替尼和帕博利珠单抗，二线治疗可选择更换小分子靶向药物为瑞戈非尼+PD-1。“同时，可根据对肝功能、ECOG的再评估来决定是否可继续行TACE或HAIC治疗”，朱晓黎教授认为，治疗HCC，保护好患者肝功能至关重要，多联合一种药物可能提升疗效，但也增加了因药物毒副作用损伤肝功能的可能性。

“所以一定要根据患者的分期、肝功能和身体状况综合评估，制订循序渐进的个体化序贯治疗策略，不但最大程度延长这些患者的总生存，而且最大程度保护、保存患者的肝功能。”

但是在国内肝癌切除手术技术已经日臻成熟的今天，能够到介入科医生门诊来就诊的，可通过单一TACE/HAIC/MWA解决问题的HCC患者越来越少。

朱晓黎教授认为，外科医生的手术能力越来越强，在大多数技术熟练的肝胆外科专家观念中几乎没有切不掉的肝癌，肿瘤大小、肿瘤数目已不是手术切除肿瘤的主要障碍。

“因此，不可手术切除的、肿瘤负荷较大或多发弥漫性肝癌（CNLC IIB期），以及伴有大血管侵犯或门脉癌栓的CNLC IIIA期患者，是最能体现TACE/HAIC等介入治疗价值的‘战场’，以局部介入治疗为核心的HCC综合治疗可发挥巨大的治疗作用。”

在苏州大学附属第一医院，针对CNLC IIB和IIIA期患者，一线治疗方案一般都选用TACE+小分子靶向+PD-1的“三联“治疗策略；同时，如果患者肝功能可以承受、ECOG评分在1分以下，在分支癌栓、主干门脉癌栓还可以联合¹²⁵I放射性粒子植入局部治疗。

“这部分人群的肿瘤恶性分化程度高，预期生存仅在3-6个月左右，但经过这样的综合治疗以后，常可以进入一段稳定期，也就有了获得二线治疗的机会，因而使得多数患者可以生存超过一年以上。”

该中心最新发表在《Journal of Hepatocellular Carcinoma》研究显示，TACE联合“靶免”相比单纯“靶免”治疗，进展期HCC中位OS为17.3 vs 11.8个月（p=0.023）。

朱晓黎教授认为，TACE联合靶向和免疫等系统药物治疗的策略势必成为中晚期肝癌治疗的主流，不仅因为部分患者可从中获得部分缓解（PR），实现降期，获得手术切除的机会，更因为，对于中晚期肝癌，TACE可能从一种姑息治疗，一跃成为一种具有治愈性功能的治疗手段。

“现在TACE技术也在逐步更新，有更好的栓塞材料，还有新型载药微球，它们与小分子靶向药物和PD-1的联合，可能可以进一步改善肝癌的肿瘤微环境，那时，TACE所谓姑息治疗的定位可能被彻底改变，完全颠覆。”

朱晓黎教授对介入的未来充满信心和憧憬，但他也强调介入科医生也需要把TACE做得更精细、精致和精准——“这是一个大前提！”

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参考文献

1. Augusto Villanueva, Hepatocellular Carcinoma, N Engl J Med 2019; 380:1450-62. DOI: 10.1056/NEJMra1713263

2. Qin SK et al., Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study,  ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2022

3. Zhigang Fu, Xiaowei Li, Jiaming Zhong, et al. Lenvatinib in combination with transarterial chemoembolization for treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a retrospective controlled study[J]. Hepatol Int. 2021 ;15(3):663-675