急性期患者停用抗精神病药数天，病情会如何变化？

医脉通导读

本项汇总分析三项随机双盲对照研究数据的研究提示，精神分裂症急性期患者短期（平均6天）停用除氯氮平之外的抗精神病药，症状虽然略有恶化但绝对幅度很小，无临床意义。

具体而言，受试者停药前的PANSS总分为94.0±9.5，停药后为95.4±10.5，81.3%的患者总分变化幅度在±10%以内；停药前的CGI-S评分为4.9±0.6，停药后为4.9±0.7，86.0%的患者评分无变化。

此外，原抗精神病药的类型/剂量及停药时长/方法对病情严重度均无显著影响。上述发现共同支持每日单次（而非分多次）使用抗精神病药，以及在更换抗精神病药时骤停（而非渐停）除氯氮平之外的其他抗精神病药。

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一般认为，维持期精神分裂症患者的用药延续性对于转归至关重要，即便是较短时间的停药也会显著升高复发及再入院风险。然而，急性期患者停药数天后症状是否会恶化，恶化到何种程度，仍有待澄清。

探讨抗精神病药治疗精神分裂症急性加重患者的随机对照研究中，受试者被分入干预组或对照组之前需要首先停用原抗精神病药，并使用安慰剂洗脱，以尽可能消除原药物对研究结果的影响。这一研究设计为解答上述课题提供了有用的对照数据。

研究简介

通过汇总分析三项随机双盲对照研究的安慰剂洗脱期数据，日本研究者对精神分裂症急性期患者短期停用抗精神病药前后的症状变化及其相关因素进行了分析。该研究今年1月在线发表于Psychiatry Clin Neurosci.（影响因子 12.145）。

这三项研究均为比较鲁拉西酮与安慰剂治疗精神分裂症急性加重患者疗效及耐受性的3期临床研究（PEARL1、PEARL2、PEARL3研究），入组标准包括受试者年龄18-75岁、基线PANSS总分≥80且阳性症状突出、临床总体印象-严重度量表（CGI-S）评分≥4等；未纳入难治性精神分裂症患者。

受试者在最长14天的筛选期内停用原抗精神病药，满足入组标准者进入3-7天的安慰剂洗脱期，此后随机分入鲁拉西酮组或安慰剂组，即理论上的最长停药时长为21天。基于PANSS及CGI-S评分，研究者汇总分析了受试者停用原抗精神病药前后数天内的症状变化，具体研究设计详见原始文献（见文末文献索引）。

研究结果

600名既往接受抗精神病药单药治疗且完成停药的患者被纳入分析，平均年龄为38.7（SD 10.9）岁，男性73.2%；停用的原抗精神病药包括利培酮、喹硫平、奥氮平、阿立哌唑、氟哌啶醇等，无氯氮平，68.3%为骤停原药物；停用原药物至重新用药的平均时长为5.9±2.5天（2-21天）。

PANSS总分

停药前为94.0±9.5，停药后为95.4±10.5，差异虽然有统计学显著性意义（p<0.001），但无论总分还是具体因子评分（如，兴奋）的绝对变化幅度都很小，无临床意义。

基于总分变化比例，81.3%的患者落在了“＞-10%，≤+10%”这一区间，提示大部分患者在停药前后症状相对平稳。只有3.3%的患者出现了较大幅度的症状恶化（＞+20%），大约每30名患者中只有1人。

CGI-S评分

停药前为4.9±0.6，停药后为4.9±0.7，差异虽然有统计学显著性意义（p=0.041），但绝对变化幅度很小，提示无临床意义。

基于评分变化幅度，86.0%的患者无变化（0），提示大部分患者在停药前后症状相对平稳。只有8.6%的患者评分升高（+1或+2）。

影响因素

无论原抗精神病药的类型（包括亚组分析中的喹硫平速释剂型）或剂量，还是停药时长或方法（骤停 vs. 渐停），与量表评分的变化均无显著相关性。

有何启示？

本项研究是首项通过汇总分析随机双盲对照研究数据探讨精神分裂症急性期患者短期（最长3周）停药后症状变化的研究。结果显示，这一患者群体停药约6天后，症状虽略有恶化，但并未达到有临床意义的程度；并且，原抗精神病药的类型、剂量及停药时长、方法对病情严重度均无显著影响。

换言之，对于精神分裂症急性期患者而言，抗精神病药的疗效似乎可以在停药后数天内得以部分维持。既往系统综述显示，无论是何种类型的抗精神病药，其多巴胺D2受体占有率的下降速度均慢于血药浓度的下降，或可部分解释上述现象。

对研究的启示

1周的安慰剂洗脱期似乎太短，不足以抑制原抗精神病药的残留效应，以及澄清患者真实的基线症状严重度。然而，最佳的安慰剂洗脱期时长仍有待进一步探索。

对治疗的启示

首先，适当延长抗精神病药给药间隔似乎是可行的，如每日单次服药。既往荟萃分析显示，精神分裂症患者每日单次或多次服用抗精神病药，包括半衰期较短的药物，在精神病理学症状方面无显著差异。

其次，更换抗精神病药时，骤停（而非渐停）原药物似乎是可行的。既往也有荟萃分析显示，骤停与渐停原抗精神病药在任何转归指标上均无显著差异。然而，本项研究未纳入既往使用氯氮平的患者。

本项研究的发现与既往某些研究不一致，如Pickar和Bartko开展的研究中，患者的BPRS总分由停药前的54.9±9.2上升至65.8±8.4。然而，该研究的受试者均为难治性精神分裂症患者，且停药持续时长远超过本项研究（34±14天 vs. 5.9±2.5天）。研究者指出，一般患者停药如果不超过1周，症状有望相对平稳；难治性患者停药如果超过1个月，病情则可能恶化。

尽管存在一些局限性，但现有结果较有力地显示，从人群层面上看，精神分裂症急性期患者短期停用除氯氮平之外的抗精神病药，症状可能不会恶化到有临床意义的程度。上述发现支持每日单次使用抗精神病药，以及在换药时骤停除氯氮平之外的抗精神病药。

文献索引：Takeuchi H, Watabe K. Does short-term antipsychotic discontinuation of up to 3 weeks worsen symptoms in acute schizophrenia? A pooled analysis of placebo washout data. Psychiatry Clin Neurosci. 2023 Jan 26. doi: 10.1111/pcn.13534. Epub ahead of print. PMID: 36700595.