CAR-T细胞疗法在AML和MDS领域中的应用前景与挑战

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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经改变了淋巴系统恶性肿瘤的治疗前景。自2017年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了6种CAR-T细胞产品。单剂量自体靶向CD19的CAR-T细胞治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤的客观缓解率为64%-95%，其中部分患者持续缓解。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞在复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）中也产生了较好的疗效。但CAR-T细胞在髓系恶性肿瘤中还没有获得成功，由于缺乏疗效或毒性过大，目前没有CAR-T细胞产品被批准用于髓系恶性肿瘤。

靶向NKG2D CAR-T细胞治疗AML、MDS和MM——THINK研究

CYAD-01是一种靶向自然杀伤细胞2族成员D受体（NKG2D）的自体CAR-T细胞产品。NKG2D可与8种配体结合，这些配体在血液系统恶性肿瘤中过度表达，但在非肿瘤细胞中很少表达。对复发性或难治性急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和MM患者进行的小剂量CYAD-01单次输注的初步临床评估支持该疗法的可行性，并支持对CYAD-01进行进一步评估。美国Sallman教授团队进行了一项多中心、开放标签、剂量递增、I期研究（THINK研究），探索了CYAD-01治疗（不进行预处理或桥接化疗）复发或难治性AML、MDS和MM患者的安全性和推荐II期剂量。

研究者从美国和比利时的5家医院招募了患者。剂量递增部分评估了3个剂量水平：每次输注3×10⁸(剂量水平1)、1×10⁹(剂量水平2)和3×10⁹(剂量水平3)的CAR-T细胞，每2周输注3次，之后的巩固治疗包括另外3次输注。主要终点为CYAD-01输注后剂量限制性毒性的发生。共纳入25例患者，7例患者制备失败，2例患者筛查失败。16例患者接受CYAD-01治疗(剂量水平1：3例MM和3例AML；剂量水平2：3例AML；剂量水平3：6例AML和1例MDS)。中位随访118天。7例患者(44%)发生了与治疗相关的3级或4级不良事件。在所有剂量水平下，共有5例患者(31%)发生了3级或4级细胞因子释放综合征。剂量水平3报告了1例细胞因子释放综合征的剂量限制性毒性。未发生与治疗相关的死亡，也未达到最大耐受剂量。

在12例可评估的复发性或难治性AML或MDS患者中，3例(25%)达到了客观缓解。在缓解者中，2例AML患者在接受CYAD-01治疗后接受了异基因造血干细胞移植(HSCT)，并且持久缓解(5个月和61个月)。

在没有预处理的情况下，采用多次CYAD-01输注的方案进行治疗，患者耐受性良好，并显示出抗白血病活性，但没有接受异基因HSCT的患者没有持续缓解。这些I期研究数据支持靶向NKG2D的CAR-T细胞疗法的概念验证。有必要对靶向NKG2D的CAR-T细胞进行进一步的临床研究。此外，还可能通过抗多靶点的治疗方法来提高抗肿瘤活性。

CAR-T细胞在AML和MDS领域中的应用前景与挑战

澳大利亚的Chong Chyn Chua教授和美国的Kathleen Pao Lynn Cheok教授对THINK研究进行了评述，他们表示，作为AML和MDS领域首批完成的剂量递增CAR-T细胞试验之一，THINK研究强调了CAR-T细胞治疗在髓系领域未来发展的几个重要问题和发展机会。

CAR-T细胞在AML和MDS中的发展面临的主要挑战之一是找到正确的抗原靶点。与CD19只在B细胞上表达或BCMA在浆细胞上表达不同，骨髓原始细胞上的CAR-T靶标抗原，如CD33和CD123同时也在正常的造血干细胞上表达，从而可导致不良脱靶毒性。相比之下，NKG2D在恶性髓系细胞上选择性表达。健康的造血干细胞和祖细胞上缺乏NKG2D的表达，因此骨髓抑制率低，这在THINK研究中很明显。多次注射CYAD-01也被证明是安全的，细胞因子释放综合征可控。值得注意的是，未观察到神经毒性。

然而，CYAD-01的临床活性（3/12例患者[25%]客观缓解）在AML和MDS患者中有限，仅在疾病负担低的患者中可见（基线骨髓原始细胞<10%）。THINK研究还报道了有限的CAR-T细胞扩增和持久性，这与较差的疗效相关。这可能与基线AML原始细胞百分比较高和没有进行淋巴细胞清除化疗有关（淋巴细胞清除化疗已被证明可以提高CAR-T细胞的疗效）。CYAD-01也主要由效应记忆T细胞表型组成，已知效应记忆T细胞表型具有有限的增殖能力和持久性。此外，30%的患者出现制备失败，尤其是所有外周原始细胞升高的患者（≥30%），这与先前报道的结果一致，高循环原始细胞计数环境下单采产量差。这些观察结果表明，CAR-T细胞治疗前进行桥接疗法来降低疾病负担和进行淋巴细胞清除可能是获得更大细胞产量和改善CAR-T细胞疗效的关键。也可以考虑选择功能性T细胞亚群来优化生产方法。这些问题有望在即将进行的探索淋巴细胞清除后进行二代靶向NKG2D CAR-T细胞产品CYAD-02治疗疗效的研究中得到解决。

THINK研究还证明了一个问题，即CAR-T细胞疗法最终可能将适用于AML和MDS的治疗应用。在CYAD-01治疗后有临床反应的三名患者中有两名接受了异基因HSCT。对于确定CAR-T细胞治疗是否是一种有效且低毒的异基因HSCT前挽救性替代传统强化化疗的方法，未来的研究需要具有精心设计的研究终点，这一点非常重要。如果能够提高临床疗效和改善持久性，CAR-T细胞疗法可以填补复发或难治性AML和MDS患者（不适合进行异基因HSCT，或伴有TP53突变的不良风险疾病，且目前没有有效的治疗方案）的治疗空白。

在全球范围内，超过20项探索AML和MDS的最佳CAR-T细胞疗法的试验正在进行中。双靶点CAR-T细胞疗法或通用型CAR-T细胞疗法可能通过同时靶向多个抗原位点来控制CAR-T细胞来改善治疗的疗效和安全性，这可以克服髓系克隆异质性和抗原丢失的复杂性。这些研究和未来的研究无疑为CAR-T细胞在AML和MDA领域中的发展奠定了基础。

参考来源：

1.David A Sallman, Tessa Kerre, Violaine Havelange, et al. CYAD-01, an autologous NKG2D-based CAR T-cell therapy, in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndromes or multiple myeloma (THINK): haematological cohorts of the dose escalation segment of a phase 1 trial. Lancet Haematol. 2023 Feb 7;S2352-3026(22)00378-7. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00378-7.

2. Chong Chyn Chua, Kathleen Pao Lynn Cheok. Taking a step forward in CAR T-cell therapy for acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome. Lancet Haematol. 2023 Feb 7;S2352-3026(23)00002-9. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00002-9.