新医保，新未“莱”｜星光不负，T-DM1纳入医保照亮HER2+乳腺癌患者新未“莱”

HER2+乳腺癌约占全部乳腺癌的20%～25%，由于预后差一度被称为“最凶险的乳腺癌”。随着单克隆抗体曲妥珠单抗、ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等抗HER2药物的应用，HER2+乳腺癌患者正走在治愈和康复的道路上。最近，承载着万千患者的期待，T-DM1成功跻身2023年医保目录名单，意味着中国HER2+乳腺癌患者的规范化治疗在迈入2023年后将实现更高可及，正式开启HER2+乳腺癌ADC治疗新时代。为更好地服务临床医生，提升乳腺癌的诊疗水平，帮助医生更合理、恰当地制定诊疗方案，造福更多患者，医脉通发起《新医保，新未“莱”》系列专家访谈，邀请业内顶级专家共同发声，畅谈乳腺癌临床诊疗思维、描绘患者生命新蓝图。本期我们邀请到复旦大学附属华山医院金贻婷教授和上海交通大学附属新华医院陈思宇教授，分享HER2+乳腺癌早期手术、围手术治疗以及晚期二线治疗中的临床经验和治疗体会。

不负期待，愿所有HER2+早期乳腺癌患者获得精准治愈

医脉通：众所周知，新辅助/辅助治疗在以治愈为目标的早期乳腺癌患者的临床治疗中扮演着重要的角色。首先结合临床经验，请您谈谈HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的意义，以及目前实际临床工作中新辅助治疗的现状如何？

金贻婷教授：目前新辅助治疗的概念已不再陌生，成为肿瘤医生常用的治疗模式。新辅助治疗是早期乳腺癌实现治愈的关键步骤，可以将不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌；将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌，满足患者保乳意愿；而且，通过新辅助治疗还可获得药敏信息，从而指导后续辅助治疗，助力患者实现早期治愈和长期生存获益的目标。HER2+乳腺癌、三阴性乳腺癌和淋巴结转移的乳腺癌患者都是新辅助治疗的优选人群。

对于HER2+乳腺癌，尤其是有淋巴结转移、肿瘤相对比较大、T2以上的患者是新辅助治疗的必选人群。现在临床也在探讨对于那些肿瘤可能不是特别大，仅仅两厘米左右，相对比较早期的可手术HER2+乳腺癌患者是否需要进行新辅助治疗。因为HER2+乳腺癌患者在经新辅助治疗后的病理学完全缓解（pCR）率非常高，而获得pCR之后可以显著降低患者远期复发风险，提高生存率。

医脉通：手术切除并不是乳腺癌治疗的结束，术后辅助治疗能有效降低癌症复发或向其他部位播散的可能性。请您谈谈HER2+乳腺癌新辅助治疗术后如何选择辅助治疗策略，以及您如何看待ADC药物在术后辅助治疗中的地位？

金贻婷教授：尽管曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2新辅助治疗显著提升了HER2+乳腺癌患者的pCR率，但仍有约30%-40%的患者存在残存病灶（non-pCR），尤其是肿瘤负荷相对较大的患者。与达到pCR患者相比，non-pCR的HER2+乳腺癌患者复发和死亡风险更高，需要进行强化辅助治疗。

国内外指南一致推荐，T-DM1是抗HER2新辅助治疗后仍non-pCR乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。凭借独特的作用机制，T-DM1可逆转HER2+乳腺癌新辅助治疗耐药。在KATHERINE研究¹中，T-DM1显著降低曲帕双靶新辅助后non-pCR患者复发或死亡风险50%。随着今年新医保政策的落地实施，T-DM1成为目前国内唯一获批单药辅助强化治疗non-pCR乳腺癌且医保覆盖的ADC药物。相信T-DM1进入医保后会大大提高药物的可及性，显著降低患者的经济负担，为更多新辅助治疗后non-pCR乳腺癌患者提供精准治愈可能，进而改善患者整体预后。

保乳/重建，助力乳腺癌患者生活质量保障

医脉通：随着治疗理念的升级，保证治疗效果的同时为患者保留完整、美观的乳房外形日渐成为医患双方共同的追求，保乳手术及乳房重建术也已成为乳腺癌临床主流术式。请您根据既往诊疗经验，为我们分享当下乳腺癌患者对于保留或重建乳房外形存在的需求以及目前乳腺癌临床中保乳及乳房重建的现状？

金贻婷教授：目前在乳腺癌临床中，患者对自身形体的完整度普遍存在较高需求，在保证疗效的基础上，为患者保留完整美观的乳房外形是乳腺癌外科手术发展的方向。乳腺癌乳房手术主要包括全乳切除术、保乳术、全乳切除术后重建术。当患者满足保乳适应证时应首选保乳，对于不具备保乳条件的患者，全乳切除术后重建是重塑乳房美观度的主要方法。

临床中，对于能够达到切缘阴性且有保乳意愿的患者，原则上都可以实行保乳手术；对于部分Ⅲ期患者，也可以通过新辅助治疗先降期缩瘤，达到手术标准后再实行保乳手术。循证医学数据显示，规范的保乳手术联合术后全乳放疗能达到与全乳切除术相当的疗效，且患者可以获得更高的生活质量。对于缺乏保乳指征的患者，如病灶广泛且难以达到切缘阴性以及不可耐受放疗的患者，可以在切除乳房后接受乳房重建或整形手术。越来越多的循证医学证据显示，患者在接受部分乳房切除或全乳切除的同时或延期进行乳房修复/重建手术，不仅不会影响预后，还可以维持较完整美观的形体，提升生活质量。

医脉通：随着曲帕双靶联合方案在新辅助治疗阶段的应用，早期HER2+乳腺癌患者获得了更高的保乳手术机会，但仍有部分患者未能通过新辅助治疗达到pCR，后续面临较高复发风险。结合临床实践经验，请您分享一下关于降低患者术后复发风险的体会以及对于科室保乳重建工作的心得？

金贻婷教授：预防复发是恶性肿瘤治疗的重点，也是难点。对于HER2+乳腺癌患者而言，基于精准的分层在术后为患者选择合适的辅助治疗方案，是降低肿瘤复发风险的重要保障。新辅助治疗后达到pCR的患者可以延用曲帕双靶进行辅助治疗，T-DM1则是non-pCR患者辅助治疗的标准选择。不论是术前的新辅助治疗，还是术后的辅助治疗，其本质都是为了巩固手术切除治疗成果，尽可能杀灭清除体内肿瘤细胞，从而为患者争取最大生存获益。

值得一提的是，接受保乳手术的患者原则上均需要接受术后放疗，HER2+乳腺癌患者对于术后出现复发转移的患者，首先需要对复发病灶进行活检，以再次确认分型。通常情况下，对于保乳术后复发的患者，再次进行保乳手术的可能较小，多采用全乳切除术，并进行乳房重建。二次手术后的系统治疗则可以借鉴晚期一线解救治疗方案。

总体而言，随着曲帕双靶等新辅助治疗及ADC药物等辅助治疗的不断发展，HER2+乳腺癌患者的总体预后逐渐提高，乳腺癌外科的治疗理念也在向减少患者创伤、提高生活质量的方面转变。临床实践中，乳腺外科医生应与肿瘤科、影像科、病理科等多学科合作，综合评估各种因素后制定个体化的保乳或乳房重建方案，在保证患者肿瘤安全性和局部控制的同时，提供最优化的治疗和照护，最大程度上提高患者满意度，提升患者的生活质量。

T-DM1纳入医保，续写HER2+晚期乳腺癌ADC治疗新篇章

医脉通：随着单克隆抗体、小分子TKI、ADC等抗HER2+药物的涌现，晚期HER2+乳腺癌治疗模式不断革新，患者整体生存状况得到改善。结合您的临床实践经验，请您谈谈HER2+晚期乳腺癌的二线治疗方案该如何去选择，您有哪些经验与大家分享？

陈思宇教授：由于HER2过度扩增是导致乳腺癌进展的重要因素，因此HER2+乳腺癌的预后较HER2-乳腺癌更差。对于HER2+晚期乳腺癌患者而言，几乎不可治愈，因此延长患者生存、提高生活质量是晚期治疗的主要目标。HER2+乳腺癌晚期二线治疗策略的选择与前线治疗有关，因为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2药物在新辅助/辅助治疗和晚期一线治疗中已经广泛应用。对于前线治疗失败的HER2+乳腺癌患者，二线可选择的治疗方案包括T-DM1、拉帕替尼、吡咯替尼以及T-DXd。这些治疗方案均有相关的循证医学证据支持，且有各自不同的特点。

例如，拉帕替尼+卡培他滨二线治疗HER2+乳腺癌的无进展生存期（PFS）大约6~7个月，1年总生存（OS）率约70%左右，2年OS率不到50%。EMILIA研究²对T-DM1和拉帕替尼+卡培他滨在既往曲妥珠单抗联合紫杉醇一线治疗失败的HER2+晚期乳腺癌中的应用进行比较，结果证实，T-DM1疗效优于拉帕替尼+卡培他滨，OS显著延长5.8个月（30.9 vs. 25.1个月；HR=0.682; P=0.0006），PFS显著延长3.2个月（9.6 vs. 6.4个月；HR=0.650; P<0.0001）。关于吡咯替尼+卡培他滨，PHOEBE研究³显示其二线治疗的PFS获益显著，约12.5个月，而拉帕替尼+卡培他滨组仅6.8个月。不过，对于曲妥珠单抗耐药人群，吡咯替尼+卡培他滨的OS获益不明显。关于T-DXd，有研究发现其二线治疗也有一定获益，甚至数据优于T-DM1,不过我们在看到疗效的同时也要兼顾安全性问题，因为它的副作用一般不太容易承受，所以更多可能是在三线或后线治疗使用。

在临床实践中，临床医生主要参照国内外指南共识来制定HER2+乳腺癌患者的治疗方案以进行规范化的治疗，如美国NCCN指南、欧洲ESMO指南以及国内CSCO和CACA指南等。这些指南会根据大型临床研究数据更新进行修订，为临床中治疗方案的选择提供指导。

医脉通：2023年新医保落地实施，T-DM1也被纳入其中，有望为国内更多HER2+晚期乳腺癌患者提供质高价优的二线治疗方案。请您谈谈在实际临床中您应用T-DM1的疗效和安全性体会，以及T-DM1进入医保是否会影响您现在的二线治疗思维？

陈思宇教授：对于一线靶向治疗失败的HER2+乳腺癌患者，二线仍然可以考虑使用某些TKI或者ADC药物。我们知道，化疗药物本身有一定的副作用，而ADC是抗体偶联药物，相当于可以定位，使药物更多结合在肿瘤细胞表面起作用，更加有的放矢，所以ADC药物不仅能有效克服耐药，副作用相比直接化疗要轻很多。此外，临床实践中，我们也观察到目前能用到T-DM1的患者的经济承受能力还是可以的，相应的其他方面的支持也做的比较好。总体来说，我们看到应用T-DM1的患者的疗效非常好，而且出现特别严重不良事件的概率也比较低，主要是对肝功能和血小板减少的影响，不过临床中因副反应需要降低剂量的患者比例并不高，约10%左右，然而应用其他方案治疗时可能需要降低剂量的概率会更高一些。

尽管T-DM1二线治疗的数据相对吡咯替尼、拉帕替尼有一些优势，但目前T-DM1在临床中的应用还不是很普遍，因为治疗方案选择不仅要考虑疗效和安全性方面的因素，还有很重要的方面是患者经济负担、药物可及性的问题。像T-DXd，目前我们基本上处方不到。不过，随着医保政策的变化，可能会给临床医生和患者带来更多的选择，例如今年T-DM1进入医保特别令人欣喜，极大的纾解了可及性难题，让更多患者有机会应用该方案，使HER2+晚期乳腺癌的二线治疗正式迈入ADC时代。

参考文献：

1. von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.

2. Diéras V, et al. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):732-742.

3. Xu B, et al. 2020 ASCO, abstract 1003.