新靶点 新希望 | CCNE1扩增作为治疗靶点的前景

随着科学技术和医疗水平的进步，越来越多的药物新靶点不断涌现。细胞周期蛋白E1(CCNE1)是细胞周期由G1期向S期转变的关键调节因子，它能够激活细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）， 使其进入S期并促进DNA复制。CCNE1的过度表达通过加速S期进入，影响中心体扩增和刺激有丝分裂进程加速，从而解除对G1/S和G2/M期细胞周期的调控。CCNE1基因的扩增常见于多种类型的肿瘤，尤其是在高级别浆液性卵巢癌、子宫肿瘤和胃食道肿瘤中。CCNE1的高度表达与基因组不稳定、全基因组倍增以及细胞毒性和靶向治疗的耐药性相关。

目前认为CCNE1不具有开发靶向药物的条件，因此筛选CCNE1合成致死基因和药物分子是解决CCNE1扩增肿瘤的可行方案。

Wee1激酶是一种细胞周期调节蛋白，能调控CDK1的磷酸化状态，从而调节CDK1与cyclinB复合物的活性，从而实现对细胞周期的调控，且对DNA损伤检查点具有重要的调节作用。在正常细胞中，Wee1激酶扮演一个肿瘤抑制因子，它在功能上的缺失可以通过p53依赖的DNA损伤修复机制来补偿。而在一些癌症细胞中，Wee1激酶过表达，而对抗DNA损伤后引起的凋亡，且 Wee1 激酶的过表达能诱导组蛋白水平下降，可能更好的修复受损细胞，对放化疗不敏感。因此，在癌症的治疗过程中，Wee1抑制剂与 DNA 损伤剂、化学药物等联合使用会得到比单独使用更为有效，且在p53缺失的癌细胞中能发挥更好的效果。

J Clin Oncol近日发表的一项2期临床试验表明，对于携带CCNE1基因扩增的难治性实体瘤（特别是上皮性卵巢癌）患者，Wee1抑制剂adavosertib单药治疗的毒性可控且该药临床活性可期。

研究纳入的患者年龄≥18岁，患有难治性实体瘤且病灶大小可测量，伴CCNE1基因扩增，东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1，器官功能完好。在21天治疗周期的第1至5天和第8至12天每日予患者300mg adavosertib。该试验遵循贝叶斯最优2期设计。主要终点是客观缓解率（ORR）。

图1 患者基线特征

该研究共纳入30例患者。中位随访时间为9.9个月。其中8例患者获得部分缓解（PR），3例患者达到疾病稳定（SD）≥6个月，ORR为27%（95%CI，12%-46%），SD≥6个月/PR的比率为37%（95%CI，20%-56%），中位无进展生存期（PFS）为4.1个月（95%CI，1.8-6.4个月），中位总生存期（OS）为9.9个月（95%CI，4.8-15个月）。

图2 PFS和OS

14例上皮性卵巢癌患者的ORR为36%（95%CI，13%-65%），SD≥6个月/PR的比率为57%（95%CI，29%-82%），中位PFS为6.3个月（95%CI，2.4-10.2个月），中位OS为14.9个月（95%CI，8.9-20.9个月）。

探索性分析发现，所有经历PR或SD≥6个月的患者同时存在TP53突变。

图3 探索性生物标志物分析

安全性方面，24例患者出现了≥3级治疗期间不良事件（TEAEs），18例患者出现了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），常见的TRAEs主要包括胃肠道毒性、血液毒性及疲劳。

该研究显示，对于携带CCNE1基因扩增的难治性实体瘤（特别是上皮性卵巢癌），adavosertib单药治疗的毒性可控且该药临床活性可期。有必要针对CCNE1基因扩增的上皮性卵巢癌开展adavosertib单药或与其他治疗药物联合治疗的进一步研究。

WEE1激酶抑制剂adavosertib单独或联合使用已进行了50多项临床试验，以确定其在化疗和放疗致敏中的作用。Adavosertib显示出有希望的初步抗肿瘤活性，为WEE1激酶抑制剂用于CCNE1基因扩增的实体瘤治疗积累了证据。

此外，CDK2抑制剂也可用于治疗CCNE1 扩增肿瘤。在临床前高级别浆液性卵巢癌(HGSOC) 模型中观察到CCNE1 扩增肿瘤对 CDK2 抑制剂非常敏感。但由于脱靶效应，CDK2 抑制剂并未在临床上取得进展。更具选择性的 CDK2 抑制剂，如 BLU-222（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05252416）和 PF-07104091（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04553133）正处于 I 期试验阶段。总之，随着多种新策略的出现，靶向 CCNE1 扩增肿瘤迎来重要时刻，我们热切期待这些药物的临床开发取得突破，有望改善CCNE1 扩增癌症患者的预后。

参考文献：

1.Au-Yeung G, et al.CCNE1 Amplification as a Therapeutic Target .J Clin Oncol.2023 Feb 2;JCO2202267.doi: 10.1200/JCO.22.02267. Online ahead of print.

2. Fu S，et al.Multicenter Phase II Trial of the WEE1 Inhibitor Adavosertib in Refractory Solid Tumors Harboring CCNE1 Amplification.J Clin Oncol. 2022 Dec 5;JCO2200830. doi: 10.1200/JCO.22.00830. Online ahead of print.