高血压患者警惕认知功能障碍！可从这些方面影响认知功能

高血压是血管性认知障碍和阿尔茨海默病（AD）的重要危险因素。慢性高血压持续影响大脑血管系统的结构和功能完整性，导致微循环稀疏和功能障碍，以及神经血管分离，通常会损害大脑血液供应。高血压会破坏血脑屏障的完整性，促进神经炎症，并可能导致淀粉样蛋白沉积和AD。本文从脑血管、免疫细胞、神经变性等方面阐述了高血压对认知功能的影响，并介绍了高血压脑损伤和认知障碍的影像学评估。

高血压与脑血管系统

图1 高血压引起的脑血管改变

1.对脑血管结构的影响

高血压与血管壁结构改变有关。脑小血管的重塑、动脉硬化与脑小血管疾病、认知功能下降以及痴呆相关。

高血压可促进颈动脉、椎动脉和脑动脉粥样硬化斑块的形成和积累。颅外动脉粥样硬化可使认知功能下降的风险增加，而颅内动脉粥样硬化与AD相关。

高血压还会损害微血管。微血管稀疏是指包括毛细血管和小动脉在内的血管密度降低，在人类和动物高血压模型中都存在，考虑到白质（WM）中血管相对缺乏，其可能会导致WM病变。典型的高血压微血管病变，包括血管壁玻璃样变性和微血管坏死（纤维素样坏死），主要见于WM小动脉。

高血压是脑小血管疾病的重要原因。脑小血管疾病是一种影响皮质下和心室周围WM小动脉、毛细血管和小静脉的疾病，被认为是认知障碍的主要原因。

脑小血管疾病的病理特征可通过磁共振（MRI）检测，包括大脑白质高信号（WMH）、腔隙、微出血和微梗死以及静脉胶原病变。颅内微出血与高血压和认知功能恶化相关，WMH的进展可能与高血压持续时间和血压控制有关。脑小血管疾病的另一个特征包括脑血管周围间隙扩大。

2.对脑血管功能的影响

大脑高度依赖持续的血液供应，以维持足够的营养输送和废物清除。脑血流自动调节是一种保护机制，通过将脑血流量维持在一定范围内，确保在血压波动的情况下（通常为基线血压±20mHg）有足够的脑灌注。

高血压会损害内皮细胞调节脑血流量的能力，并与一氧化氮（NO）生物利用度的降低以及NO介导的血管舒张功能障碍相关。

在一些动物模型（并非所有）中，高血压与血脑屏障破裂相关。在人类中，血脑屏障破裂被认为是脑小血管疾病的核心机制，是认知功能下降的早期生物标志物。

未经治疗的高血压患者在各种认知任务期间，区域脑血流量反应降低，并通过神经-血管耦合影响神经活动。

尽管醛固酮水平升高与老年患者的脑血管和认知功能受损有关，但考虑到血管紧张素受体阻滞剂（ARB）对认知功能的有益影响，ARB诱导的醛固酮增多症可能不是高血压患者认知功能受损的唯一原因。

3.高血压引起的神经血管功能障碍是否足以导致认知障碍？

虽然高血压会影响脑血管，导致不同类型的结构和功能改变，但是否足以引起认知障碍尚未定论。血流动力学脑血流量调节受损和血脑屏障损伤破坏了大脑微环境的稳态，但其进展和与认知功能下降的机制尚不清楚。

与认知健康相关，衰老会加剧高血压引起的微血管损伤，大脑衰老对认知衰退的深刻影响不容忽视。

WMH发展前WM脑血管反应性改变的证据，强调了脑血流量调节在高血压脑损伤发病机制中的重要性。尽管降压治疗可挽救脑血流量，但认知功能不一定得到改善，说明存在其他影响因素。

炎症和氧化应激是高血压引起脑血管改变的关键因素，但其潜在的细胞和分子机制尚未完全阐明，仍需进一步研究。

高血压与免疫失调和认知障碍

循环和大脑中的细胞因子可能影响脑血管和认知功能。

白细胞介素6（IL-6）单独不会诱导内皮功能紊乱，但IL-6缺乏的小鼠可免受颈动脉AngⅡ高血压诱导的内皮功能紊乱的影响，而抗炎细胞因子IL-10可保护内皮功能。

循环IL-17在高血压和高盐饮食的人和动物模型中均升高，可能在血压升高、脑血管功能障碍和认知障碍中起重要作用。IL-17对认知障碍的影响，尤其是其在高血压引起的脑损伤和认知功能下降中的作用仍有待进一步研究。

1.脑内免疫细胞

高血压刺激会迅速激活小胶质细胞，可能导致神经炎症和脑血管功能障碍。在患者中，小胶质细胞激活的正电子发射断层扫描（PET）指标，与高血压脑小血管疾病相关。

脑血管周围巨噬细胞位于血管周围空间，与脑小动脉和小静脉紧密相连，并与各种脑疾病有关。脑血管周围巨噬细胞是活性氧的主要来源，在高血压动物模型中介导脑血管和认知功能障碍，并导致血脑屏障破裂。

应用集落刺激因子1受体抑制剂对小胶质细胞和脑血管周围巨噬细胞进行药理学耗竭，可保护高血压小鼠免受认知损害。

2.如何针对高血压患者的免疫系统？

免疫疗法是否对高血压引起的脑损伤和认知障碍有益，仍然是一个重要的研究领域。例如，靶向脑髓细胞中的炎症介质和活性氧物质，特别是脑血管周围巨噬细胞可能是一种潜在的治疗方法。

由于免疫抑制患者继发感染的风险增加，在大量人群中使用免疫调节药物仍存在争议。因此，在最有可能发生认知障碍的患者中筛选目标非常重要。

高血压与神经变性

除了高血压引起的脑血管改变外，研究还集中于高血压对神经变性病理的影响，特别是β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积。Aβ是淀粉样斑块的主要成分，也是AD的关键病理特征。在野生型小鼠中，高血压也与脑实质和周围脑血管中的Aβ沉积有关。

散发性AD中的大脑淀粉样蛋白积聚，主要由大脑中Aβ清除受损引起。除了血管周围、血管旁和壁内清除途径外，内皮Aβ清除也可能通过晚期糖基化终产物受体（RAGE）介导的穿过血脑屏障的转运发生。高血压可以激活RAGE，在动物模型中诱导大脑Aβ积聚和认知障碍。RAGE可通过调节β-分泌酶和γ-分泌酶活性介导Aβ沉积，与Aβ结合，可破坏血脑屏障。目前Aβ清除途径是否在人类高血压相关的认知障碍中起作用尚不清楚。

1.高血压会加重AD？

除了在敏感WM区域引起缺血-缺氧损伤外，高血压还可能导致AD的典型病理特征，即淀粉样斑块或神经原纤维缠结。

近期关于淀粉样蛋白PET的研究表明，虽然淀粉样蛋白沉积本身与高血压无关，但高血压患者中淀粉样蛋白的存在与记忆障碍密切相关。脑脊液磷酸化tau蛋白水平（AD病理的生物标志物）升高与高血压、脉压升高和血压变异性升高相关。老年人主动脉硬化程度和脉压升高，也与较高的tau蛋白水平有关，但与淀粉样蛋白负荷无关。

此外，高血压与AD患者的认知功能恶化相关。血液或脑脊液生物标志物是否有助于早期识别有认知障碍风险的高血压患者仍不明确。

高血压脑损伤的神经影像学评估

考虑到慢性高血压对大脑及其血管系统的巨大影响，确定疾病进展的早期生物标志物至关重要。MRI是主要的成像方式，用于评估与高血压相关的脑损伤的各种表现。在人类中，高血压引起的脑损伤的典型特征是WMH的进展、微观结构和功能改变，这些改变与认知功能的恶化相关（图2）。

图2 由高血压引发的假设事件序列和相应的影像学

WMH是晚期高血压脑损伤的标志。神经成像技术已被开发用于检测早期损伤标志物。

➤可通过弥散张量成像检查高血压患者的脑微结构组织完整性，对脑微结构损伤情况定量分析。

➤动态增强MRI已广泛用于脑小血管疾病患者，以检测血脑屏障完整性的细微区域改变。

➤静息状态功能MRI是一种使用血氧水平依赖性对比检测大脑活动变化的敏感工具，可有效地评估与高血压患者细微认知损害相关的特定区域之间的功能连接变化。

➤动脉自旋标记MRI实现了无创性区域脑血流量定量，并可检测高血压患者静息脑血流量的局部或整体减少；还可以识别可能预测高血压脑损伤的早期标志物，例如高血压患者颈内静脉的逆行静脉血流量较高。

正在进行的阿尔茨海默病神经影像学计划已经将脑血管功能障碍确定为AD的早期生物标志物，并显示了脑脊液磷酸化tau蛋白与高血压和脉压升高之间的关系。

结语

尽管降压治疗取得了重大进展，但高血压仍然是威胁大脑健康的疾病之一。血压长期升高对脑血管系统和脑实质的深刻影响，会导致高血压患者痴呆风险的增加。

高血压引起的认知障碍的潜在机制和治疗策略、适当的血压管理能否降低相关风险、某些降压药物类别更优、强化与标准血压控制是否能提供更大的保护等问题，仍有待进一步研究。

迫切需要新的治疗策略来管理高血压引起的脑损伤和认知功能下降的风险，包括针对脑血流量调节、免疫系统或大脑清除途径等，可与现有的降压治疗相结合。

通过综合评估疾病的早期标志物、炎症状态、血管和代谢合并症以及人口和遗传因素的个性化精准医疗，可能是预防高血压引起的认知功能下降的关键。

医脉通编译自：Santisteban MM, Iadecola C, Carnevale D. Hypertension, Neurovascular Dysfunction, and Cognitive Impairment. Hypertension. 2023 Jan;80(1):22-34. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.18085. Epub 2022 Sep 21.