研究速递 | 聚焦罕见病——泰它西普治疗IgG4相关性疾病「有潜力」

IgG4相关性疾病（IgG4‐RD）是近年来新被定义的一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，主要组织病理表现为以IgG4+浆细胞为主的淋巴、浆细胞浸润，并伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润。迄今为止，糖皮质激素是IgG4‐RD的基石药物，亦是公认的一线药物，可用于疾病的诱导缓解和维持治疗。治疗应答取决于病程和受累器官，但绝大多数患者对激素应答较好。

激素治疗起效迅速，然而减至小剂量或停药后疾病容易复发，且激素的不良反应也限制了其长期使用。因此，免疫抑制剂和生物制剂也被用于治疗IgG4‐RD以提高疗效和减少复发。在此背景下，华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫科董凌莉教授以及团队探讨了BLyS/APRIL靶向生物制剂泰它西普治疗IgG4-RD的潜力，系这一课题的首项研究。该研究于近日发表于风湿领域权威期刊Ann Rheum Dis.（影响因子27.973）。

糖皮质激素是治疗IgG4‐RD的基石

《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识（2021）》明确指出，糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线药物。在诱导缓解治疗中，最常推荐的激素起始剂量是中等剂量，与泼尼松30-40mg等效。绝大多数情况下，激素治疗起效迅速，不同临床研究报道其有效率超过90%。在激素治疗中，初始剂量治疗2~4周病情有效控制后可规律减量，每1~2周减5mg，至维持剂量，在维持疾病稳定的前提下应尽量使用最小剂量。

IgG4‐RD病情容易复发，因此经诱导缓解后，建议小剂量激素维持治疗1~3年以降低复发风险。对于复发患者，大多数再次使用初始剂量的激素治疗后可获得缓解，但如果患者出现明显的激素不良反应等情况，则需联用其他激素替代药物，例如免疫抑制剂和生物制剂。

免疫抑制剂有助于控制疾病、减少复发

免疫抑制剂可在初始治疗时与激素联用，或激素减量过程中联用，有助于提高疗效和激素减量。吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤在临床应用最为广泛，这两种药物对IgG4相关胰腺炎、胆管炎及硬脑膜受累的患者均被证实有效。但考虑到传统免疫抑制剂起效较慢，因此不推荐免疫抑制剂单药用于治疗急性活动期IgG4‐RD患者。

难治性或复发性患者可选用生物制剂

生物靶向治疗在IgG4‐RD中应用逐渐受到重视。生物制剂利妥昔单抗可用于传统治疗失败，激素减量过程中复发，存在激素抵抗或不耐受的IgG4‐RD患者。硼替佐米是一种治疗骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，有个案报道其在IgG4‐RD肺脏受累和眶周炎性假瘤患者中有效。

泰它西普或是治疗新选择

泰它西普可有效阻断BLyS和APRIL与受体结合，是全球首个BLyS/APRIL抑制剂。2021年3月，已获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件上市批准，用于治疗活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮成年患者。此前，未见泰它西普治疗IgG4-RD的个案或研究报道。

病例个案

一名54岁的男性，于2017年被确诊为IgG4-RD。但在停用激素后，双侧下颌下腺、腮腺和12个淋巴结再次肿大（出现新发肾脏受累）。2019年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟分类标准（ACR/EULAR）分类标准评分为41分，IgG4-RD反应指数（RI）评分为12分。

由于他不愿长期使用激素，所以激素治疗1周后改用泰它西普（每周皮下注射160mg）治疗60周。经治疗后患者的症状逐渐缓解。第60周时，IgG4-RD反应指数从12分降至1分。IgG4、IgE、IgG和IgM水平均下降，血清补体C3、C4、肌酐和eGFR恢复正常（图1）。MRI显示，泰它西普治疗期间，受累唾液腺的大小（在第60周恢复到正常大小）和肾皮质病变逐渐持续减小。

图1 泰它西普治疗期间患者免疫指标的变化

前瞻性单臂临床试验

除上述病例外，董教授及其团队招募了9例IgG4-RD病例，并采用与上述病例相同的策略进行治疗，以评估泰它西普治疗的安全性和缓解率。据悉，这是首个报道BLyS/APRIL靶向生物制剂泰它西普对IgG4-RD的治疗潜力的研究。

总体而言，治疗过程中未见严重不良事件。80%的患者出现了轻微且可控的注射部位反应（发红或肿块形成），这在泰它西普治疗其他疾病的临床试验中也有观察到。在随访的24周内，IgG4-RD反应指数、血清IgM、IgE和CD19+CD24-CD38high浆母细胞水平显著降低（图1D），但ESR、补体C3和C4、总IgG及其亚类无显著变化。

24周的随访中，4名患者对泰它西普无应答（IgG4-RD反应指数改善小于2分），泰它西普治疗的部分缓解率为60%。分析基线特征发现，对泰它西普有治疗应答的患者基线时的血清免疫球蛋白和浆母细胞水平相对较高，而无应答患者的淋巴细胞计数相对较高。

IgG4-RD患者的治疗选择有限，尤其对于那些因各种原因而无法或不愿长期使用激素患者。这里报告了一例病例和首项泰它西普治疗IgG4-RD的研究，发现泰它西普在IgG4-RD患者中，尤其是在ESR、IgG4、IgG和浆母细胞水平较高的患者中，其对缩小病变大小、缓解症状和改善实验室指数有潜在治疗作用。当然，未来仍需要更大样本量的研究来评估该治疗的疗效和安全性，以及明确最佳剂量和用药时间。

参考文献：

1.张文,董凌莉,朱剑,等. IgG4相关性疾病诊治中国专家共识 [J]. 中华内科杂志,2021,60(3):192-206. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20200803-00726.

2.Cai S, Hu Z, Chen Y, et al. BLyS/APRIL dual inhibition for IgG4-RD: a prospective single-arm clinical trial of telitacicept. Ann Rheum Dis. 2023 Jan 19:ard-2022-223529. doi: 10.1136/ard-2022-223529. Epub ahead of print. PMID: 36657954.