Brexucabtagene Autoleucel治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤安全有效：一项来自美国的真实世界研究

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种成熟B细胞淋巴瘤，具有从惰性到侵袭性的异质性临床表现。复发/难治性（R/R）MCL患者的治疗具有挑战性。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTKi）对该部分患者有效但无法治愈，BTKi治疗失败后R/R MCL患者的预后较差。

Brexucabtagene Autoleucel（brexu-cel）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于治疗R/R MCL的自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。ZUMA-2研究结果显示，使用brexu-cel的客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为91%和68%，这项研究的三年随访结果显示，68例接受治疗的患者中位缓解持续时间（DOR）为28.2个月，中位无进展生存期（PFS）为25.8个月，中位总生存期（OS）为46.6个月。然而，在临床试验中接受治疗的患者往往与临床实践中接受标准治疗的患者不同。美国FDA批准的brexu-cel标准治疗指征包括所有成年R/R MCL患者，无论有无合并症和既往治疗方案。因此，美国的研究人员探究了在临床实践中接受标准brexu-cel治疗的R/R MCL患者的安全性和有效性。

研究方法

16个研究中心参与了这项回顾性研究。本研究纳入2020年8月1日至2021年12月31日接受白细胞采集的所有患者，采集白细胞目的是生产brexu-cel。治疗医师根据2014年Lugano标准评估淋巴瘤对治疗的反应。

研究结果

患者基线特征

截至2021年12月31日，189例患者完成白细胞采集（图1）。表1总结了所有患者的基线特征。患者的中位年龄为67岁（范围，34-89岁），76%为男性。高危预后特征包括：21%患者简化MIPI评分为高危，58%患者Ki-67≥50%，43%患者伴胚系/多形性变异，49%患者有TP53基因异常（突变、缺失或两者兼有），29%患者伴复杂核型，51%患者24个月内病情恶化（POD24）。既往中位治疗线数为3线（范围，1-10），77%患者在BTKi治疗期间出现疾病进展。

图1

表1

采集白细胞的患者中，有149例（79%）不符合ZUMA-2的纳入标准，最常见的原因包括既往治疗、疾病状态、合并症等。

桥接治疗及brexu-cel输注

128例（68%）患者接受了桥接治疗，具体包括含BTKi方案31例、含维奈克拉方案10例、含BTKi联合维奈克拉方案17例、含化疗方案44例、含来那度胺方案6例、含放疗方案12例、抗CD20抗体和/或皮质类固醇8例。对95例（74%）进行桥接治疗患者的疗效进行评估，结果显示桥接治疗的ORR为33%（CR率为6%，部分缓解[PR]率为27%）。

21例（11%）患者未接受brexu-cel输注，原因包括：输注前死亡（9例）、brexu-cel制备失败（7例）、疾病进展（2例）、器官功能障碍（1例）、桥接治疗达CR（1例）及患者拒绝继续输注（1例）。在接受CAR-T细胞输注的168例患者中，159例患者接受了商业化brexu-cel（图1）。

安全性分析

在接受brexu-cel输注的患者中，细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为90%（8%≥3级），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率是61%（32%≥3级）（表2）。年龄≥65岁、ECOG 状态评分≥2分、高危简化MIPI评分、胚系/多形性变异、大肿块和桥接治疗与≥3级ICANS发生率相关，而与中枢神经系统（CNS）受累无关。

表2

疗效分析

brexu-cel输注后中位随访时间为14.3个月（95% CI, 12.7-15.9）。在所有接受brexu-cel输注的患者中，最佳ORR为90%，CR率为82%，PR率为8%（图2A）。在缓解患者中，从brexu-cel输注至达到最佳缓解的中位时间为30天（范围，16-193）。各亚组的ORR和CR率如图2B所示。TP53基因异常（72% vs 88%，P=0.029）、高危简化MIPI评分（65% vs 82%-91%，P=0.019），POD24（76% vs 89%，P=0.028）与较低的CR率相关。

图2

中位DOR为17.2个月（95% CI，14.4-不可评估[NE]）。输注后6个月和12个月时的持续缓解率分别为75%（95% CI，68-82）和65%（95% CI，56-72）（图3C）。brexu-cel输注后患者的中位PFS为16.4个月（95% CI，12.7-NE），6个月和12个月时的PFS率分别为69%（95% CI，61-75）和59%（95% CI，51-66）（图3D）。brexu-cel输注后患者的中位OS未达到（95% CI，18.7-NE），6个月和12个月时的OS率分别为86%（95% CI，79-90）和75%（95% CI，67-81）（图3E）。30天非复发死亡（NRM）率为2.4%（95% CI，0.8-5.6），90天NRM率为4.8%（95% CI，2.2-8.8），1年NRM率为9.1%（95% CI，5.3-14.1）（图3F）。在所有采集了白细胞的患者中，白细胞采集后的中位PFS为17.3个月（95% CI，10.7-NE，图3G），白细胞采集后的中位OS未达到（95% CI，17.7-NE；图3H）。

图3

亚组分析

高危简化MIPI评分（风险比[HR]，3.82；95%CI，1.92-7.59；P＜0.001，图4A）、Ki-67%≥50%（HR，3.02；95%CI，1.43-6.38；P=0.007，图4B）、TP53基因异常（HR，1.98；95%CI，1.18-3.31；P=0.008，图4C）、复杂核型（HR，2.23；95%CI，1.25-3.98；P=0.005，图4D）及胚系/多形性变异（HR，1.61；95%CI，1.03-2.53；P=0.036，图4E）与brexu-cel输注后PFS较差有关。POD24患者的PFS也较短（HR，1.54；95%CI：0.97-2.43；P=0.062，图4F），但是差异无统计学意义。CNS受累与PFS无关（图4G）。高危简化MIPI评分、TP53基因突变和复杂核型与OS较差相关。

图4

意向治疗（ITT）分析发现，与未暴露于苯达莫司汀的患者相比，在采集白细胞前6个月内或6-24个月内暴露于苯达莫司汀的患者PFS（＜6个月 vs 未暴露：HR，1.90，95% CI，1.11-3.28；6-24个月 vs 未暴露：HR，1.90，95% CI，1.10-3.30；P＜0.001，图5）和OS（P=0.009）较短。

图5

研究结论

本研究证明了brexu-cel在R/R MCL标准治疗的临床实践中具有令人鼓舞的安全性和有效性结果，且与ZUMA-2中的研究结果相当，支持在R/R MCL常规临床实践中使用brexu-cel。此外，MCL肿瘤固有特征，以及患者近期苯达莫司汀的暴露，可能与较差的疗效有关。

参考文献：

Yucai Wang, Preetesh Jain, Frederick L. Locke, et al. Brexucabtagene Autoleucel for Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma in Standard-of-Care Practice: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium. J Clin Oncol. 2023 Feb 8. doi: 10.1200/JCO.22.01797.