2023 ASCO GU | 尿路上皮癌免疫治疗重磅研究进展

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导读

2023年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）年会将于当地时间2023年2月16日至18日在旧金山盛大召开。本次大会的重磅研究摘要LBA（Late-Breaking Abstracts）部分，尿路上皮癌的免疫治疗占据近半，为临床实践提供临床依据，医脉通整理如下。

LBA440：Atezolizumab (atezo) + platinum/gemcitabine (plt/gem) vs placebo + plt/gem for first-line (1L) treatment (tx) of locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): Final OS from the randomized Phase 3 IMvigor130 study.

LBA440：阿替利珠单抗+铂/吉西他滨对比安慰剂+铂/吉西他滨用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者：随机3期IMvigor130研究的最终OS结果

研究背景

IMvigor130研究的初步分析表明，阿替利珠单抗+铂/吉西他滨（A组）一线治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的PFS获益显著优于安慰剂+铂/吉西他滨（C组，Galsky Lancet 2020）。中期分析显示，与C组相比，A组患者的OS有所改善，但未超过预先指定的显著性阈值（Galsky Lancet 2020；Galsky AACR 2021）。探索性分析中，无论PD-L1状态如何，阿替利珠单抗联合顺铂/卡铂均可改善患者OS。本次大会，研究者公布了A组和C组的最终OS数据。

研究设计

患者按1：1：1被随机分入A组、B组（阿替利珠单抗单药）和C组。A组和C组患者接受顺铂或卡铂经由研究者评估。共同主要研究终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS，A组 vs C组；B组 vs C组）。此外，研究者还报告了安全性、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和预先指定的探索性OS数据。疾病控制率包括确认的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）≥6个月。

研究结果

在2022年8月31日数据截止时（最后1例患者入组49个月后），意向治疗（ITT）人群的OS获益无统计学意义（HR=0.85，95%CI 0.73，1.00；1-sided P=0.023）；在顺铂亚组中，HR=0.76（95%CI 0.57，1.01）。在ITT人群中，A组的DCR为65%（290/447），C组DCR为60%（239/397）。

在安全性数据可评估的患者中，A组和C组发生3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）的患者比例分别为81%（370/454）和80%（312/389），两组分别有9例（2%）和4例（1%）患者发生5级TRAEs。

结论

最终结果显示，与安慰剂+铂/吉西他滨相比，阿替利珠单抗+铂/吉西他滨对ITT人群的OS改善无统计学差异。从探索性数据中可以看出，顺铂亚组患者的OS获益较卡铂组更高。研究未发现新的安全性事件。

LBA441：Final overall survival (OS) analysis of atezolizumab (atezo) monotherapy vs chemotherapy (chemo) in untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC) from the Phase 3 IMvigor130 study.

LBA441：阿替利珠单抗单药对比化疗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者：随机3期IMvigor130研究的最终OS结果

研究背景

IMvigor 130研究的两项中期OS分析结果显示，在PD-L1高表达（IC2/3）的mUC患者中，阿替利珠单抗单药（B组）表现出较安慰剂+铂（顺铂或卡铂）具有非统计学意义的OS获益，且安全性也更好（Galsky Lancet 2020, Davis AACR 2021）。探索性数据显示，阿替利珠单抗单药在不适用顺铂的患者中（IC2/3）表现出一定的临床获益。本次大会，研究者报告了来自IMvigor 130研究A（阿替利珠单抗+铂/吉西他滨）、B、C（安慰剂+铂/吉西他滨）组的最终OS数据。

研究设计

研究整体设计见LBA440。

研究结果

在2022年8月31日数据截止时（最后1例患者入组49个月后），ITT人群OS未显示获益，但在不适用顺铂的IC2/3亚组中，患者OS获益的HR=0.56（95%CI 0.34，0.91）。

在ITT人群中，B组和C组24个月时的OS率分别为34%和32%；两组的ORR分别为24%（87/359；38%DCR）和44%（158/356；59%DCR），中位DOR分别为29.6个月和8.1个月。在不适用顺铂的IC2/3患者中，B组和C组的ORR分别为40%（20/50）和33%（14/43）。B组的中位DOR无法评估，C组的中位DOR为6.2个月。

在安全性可评估的患者中，B组和C组分别有57/354（16%）和312/389（80%）发生3/4级TRAEs ；3（1%）和4（1%）例患者发生5级TRAEs。

结论

最终分析的OS数据与此前报道的一致。阿替利珠单抗单药表现出比化疗更好的耐受性。探索性数据支持阿替利珠单抗单药作为不适用顺铂的IC2/3转移性尿路上皮癌的一线治疗。

LBA442：Pembrolizumab (pembro) monotherapy for patients (pts) with high-risk non–muscle-invasive bladder cancer (HR NMIBC) unresponsive to bacillus Calmette–Guérin (BCG): Results from cohort B of the phase 2 KEYNOTE-057 trial.

LBA442：帕博利珠单抗单药治疗对卡介苗无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌（HR NMIBC）：2期KEYNOTE-057试验的队列B的结果

研究背景

虽然多数HR NMIBC对卡介苗（BCG）有反应，但无应答或肿瘤在12个月内复发的患者预后较差且需要接受根治性膀胱切除术（RC）。这项单臂、多队列、2期KEYNOTE-057研究旨在评估帕博利珠单抗单药在不适合或拒绝接受RC的、对BCG无应答的HR NMIBC患者中的疗效和安全性。队列A（原位癌±乳头样肿瘤）的结果显示，3个月时临床缓解率为41%并使得帕博利珠单抗单药方案在美国获批。此次会议，研究者报告了队列B（乳头样肿瘤不伴有原位癌）的结果。

研究设计

研究纳入了≥18岁、基线仅伴乳头样肿瘤（Ta高级别或任意级别的T1）、ECOG PS 0-2的对BCG无应答的HR NMIBC患者。患者接受帕博利珠单抗单药200mg治疗（每3周1次，≤35个周期，~2年）。如果未观察到HR NMIBC复发或疾病进展，研究者在第12周对肿瘤进行评估，此后每12周进行1次；CT尿路造影每24周做1次。队列B的主要研究重点为12个月时的无疾病生存（DFS）率和安全性，假定12个月时HR NMIBC患者的DFS率＞20%。次要研究终点包括12个月时任意疾病的DFS率；至级别、分期上升或死亡的PFS；至肌层浸润、转移或死亡的PFS；OS。

研究结果

总体而言，共132例患者接受了帕博利珠单抗治疗，中位治疗周期数为9.5（范围，1.0-35.0）；中位年龄为72岁（范围，37-87岁）；57例（43.2%）患者为T1分期；所有患者均经组织学确认尿路上皮癌；104例（78.8%）患者为男性；患者此前接受BCG灌注的中位数为10（范围，6-33）。

中位随访时间为45.4个月（范围，14.9-77.1个月）。相应的疗效数据如下表所示。

31例（23.5%）患者在停用帕博利珠单抗之后接受了RC。97例（73.5%）患者发生了TRAEs，19例（14.4%）患者发生了3/4级TRAEs，14例（10.6%）患者因不良事件停止治疗。未发生与治疗相关的死亡。

结论

在超过45个月的随访后，帕博利珠单抗在BCG无应答的、不伴原位癌的乳头样HR NMIBC中表现出显著的抗肿瘤活性，且毒性反应可控，与队列A中保持一致，未发现新的安全性事件。研究提示，不伴原位癌的乳头样HR NMIBC且对BCG无应答、不适合或不愿接受RC的患者也可以从帕博利珠单抗单药治疗中获益。

LBA443：Extended follow-up results from the CheckMate 274 trial.

LBA443：CheckMate 274 试验的延长随访结果

研究背景

CheckMate 274研究达到了它的主要研究终点，与安慰剂相比，纳武利尤单抗改善了ITT人群和PD-L1表达≥1%人群的DFS，基于这一结果，纳武利尤单抗成为了高危肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）的标准治疗方案。本次大会，研究者报告了该研究的延长随访结果。

研究设计

CheckMate 274研究是一项3期、双盲试验，旨在评估与安慰剂相比，纳武利尤单抗作为MIUC患者根治性切除术后辅助治疗的疗效。患者按1：1被随机分入纳武利尤单抗组（240mg，每2周1次）或安慰剂组，治疗≤1年。患者均经病理学证实高复发风险且ECOG PS≤1。主要研究终点为ITT人群和PD-L1表达≥1%人群的DFS。次要研究终点包括ITT人群和PD-L1表达≥1%人群的OS和非尿路上皮无复发生存期（NUTRFS）。探索性研究终点包括无远处转移生存期（DMFS）和安全性。

研究结果

纳武利尤单抗组纳入353例患者（PD-L1≥1%，n=140），安慰剂组纳入156例患者（PD-L1≥1%，n=142）。中位随访时间36.1个月（最小随访时间31.6个月）时，在ITT人群中，纳武利尤单抗组和安慰剂组的DFS分别为22.0个月和10.9个月（HR 0.71，95%CI 0.58-0.86）；在PD-L1≥1%人群中，纳武利尤单抗组和安慰剂组的DFS分别为52.6个月和8.4个月（HR 0.52，95%CI 0.37-0.72）。

亚组分析结果显示，在包括年龄、性别、ECOG PS、淋巴结状态、接受过基于顺铂的化疗、PD-L1表达状态等亚组中，均可以看到纳武利尤单抗的获益。此外，与安慰剂相比，纳武利尤单抗在ITT人群和PD-L1≥1%人群也表现出NUTRFS和DMFS的获益。

纳武利尤单抗组和安慰剂组分别有18.2%和7.2%的患者发生了3-4级TRAEs，与初步分析时的结果一致。

结论

随着随访期延长，与安慰剂相比，纳武利尤单抗在DFS、NUTRFS和DMFS方面均有获益；PD-L1≥1%人群的DFS和NUTRFS、两组人群的DMFS，较初步分析时持续改善，且没有发现新的安全信号。以上数据进一步支持纳武利尤单抗新辅助治疗作为高危MIUC患者根治性切除术后的标准治疗方案。

参考资料

https://conferences.asco.org/gu/abstractsces.asco.org/gu/abstracts