指南更新：《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》

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近日，《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》发布，是中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和中华儿科杂志编辑委员会组织专家在参考国内外最新研究成果和诊疗指南的基础上，结合国内的临床经验，对《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》进行的更新。

什么是中枢性性早熟？

中枢性性早熟（CPP）是由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能提前启动、促性腺激素释放激素（GnRH）增加，导致性腺发育并分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现，可导致患儿生长潜能受损及心理健康受影响。

CPP诊断标准更新

根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查结果诊断性早熟，由于青春发育启动年龄呈现普遍提前趋势，此次共识将女童性早熟诊断年龄进行了重新界定。详见下表。

CPP的诊断

CPP应注意与不完全性性早熟及外周性性早熟相鉴别。同时，应进行CPP的病因诊断，区分特发性CPP和继发性CPP（继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟）。

1. 单纯乳房早发育：为女童不完全性性早熟最常见类型，即除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血，中国女童患病率约为4.8%。

2. 先天性肾上腺皮质增生症：21-羟化酶缺乏症为本病最常见的类型，亦是导致男童外周性性早熟的最常见原因。

3. McCune-Albright综合征：多见于女性，是由于GNAS基因变异所致，本病以性早熟、皮肤牛奶咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。但可仅表现为一种或两种体征。

4. 中枢神经系统异常

多种中枢神经系统疾病如下丘脑错构瘤病及具有内分泌功能的肿瘤或其他占位性病变，可导致或并发CPP。其他肿瘤或占位如胶质瘤、生殖细胞瘤、囊肿以及外伤、颅内放疗化疗等均有可能导致CPP发生。

5. 原发性甲状腺功能减低症

甲状腺功能减低时，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素（TRH）增加，由于分泌促甲状腺激素（TSH）的细胞与分泌泌乳素、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进泌乳素和LH、FSH分泌。

6. 性发育相关基因变异

2013年家族性CPP患儿MKRN3基因变异的鉴定标志着遗传性CPP认知的转折，研究已经明确MKRN3基因失活变异是家族性CPP最常见的原因。

CPP的治疗

CPP 简易诊治流程见图1。器质性和继发性CPP确诊后首先应进行病因治疗。GnRHa为CPP患儿治疗标准药物。

图1. 中枢性性早熟诊治简明流程图

GnRHa治疗指征

（1）快进展型CPP：患儿骨骼成熟和性征发育加速显著，超过线性生长加快程度，根据骨龄预测成年身高<人群平均身高P3或遗传靶身高P3；

（2）出现与CPP直接相关的心理行为问题；

（3）快进展型青春期：在界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，影响最终成年身高（FAH）。

GnRHa治疗方案

(1) GnRHa药物：有曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等多种药物药效，其药效是天然GnRH的15-200倍。

(2) GnRHa制剂：3.75mg的缓释剂（每4周肌内注射或皮下注射）、11.25 mg的长效缓释剂（每12周注射1次）等，国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林缓释制剂常用。

(3) 用法用量：GnRHa缓释剂的常规初始剂量是3.75 mg，此后剂量80-100μg/（kg·4周）；或采用通用剂量3.75mg每4周1次，根据性腺轴抑制情况调整用量。

(4) 停药指征：GnRHa的疗程对改善最终成年身高（FAH）甚为重要，建议持续治疗2年以上。停药应考虑到身高的满意度、生活质量以及与同龄人同期性发育的需求，但尚缺乏相应固定的停药指征。特别注意，单以骨龄评价治疗后身高的获益并不可靠。

(5) 治疗监测：GnRHa治疗过程中，建议每3个月监测性发育情况、生长速率等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中需监测促性腺激素和性激素水平，以评估HPGA抑制情况。治疗有效的指标包括：生长速率正常或下降、女童乳腺组织回缩或未继续增大、男童睾丸容积减小或未继续增大、骨龄进展延缓、HPGA处于受抑制状态。

(6) 不良反应：GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗，10%~15%的患儿可出现局部反应，过敏反应罕见。此外，零星报道的不良反应还包括抽搐、Q‑T间期延长、股骨头滑脱及垂体卒中等，但GnRHa的长期治疗安全性良好。

参考文献：

[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会. 中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）[J]. 中华儿科杂志,2023,61(1):16-22.

[2] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会. 中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J]. 中华儿科杂志,2015,53(6):412-418.