临床热点：75岁以上老年NSCLC患者一线免疫疗法如何选？

恶性肿瘤尤其是肺癌在老年人群中高发，但目前针对老年晚期肺癌患者治疗的前瞻性研究数据有限。美国国立癌症研究所2001年-2011年期间开展的II-III期研究显示，临床研究纳入65-74岁患者占比仅约25%，75岁以上患者占比不足10%。另有研究显示，约40%以上患者因状态较差（ECOG PS≥2）（真实世界中）或老年有严重并发症被认为不适合接受一线含铂化疗而常被排除在临床研究之外。鉴于较差的预后和有限的治疗选择，状态较差和老年患者是常被临床试验忽视和排除的人群，仍需继续探索新型疗法的有效性、安全性和对生活质量的影响等。

免疫治疗为晚期NSCLC带来长期OS获益

过去十年里，免疫检查点抑制剂（ICI）的使用彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式。2015年，PD-1抑制剂纳武利尤单抗成为FDA获批的首个免疫检查点抑制剂（ICI），用于含铂双药进展后转移性NSCLC患者的二线治疗。2016 年，FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1高表达（肿瘤比例评分≥50%）转移性NSCLC患者的一线治疗。2017年，帕博利珠单抗+含铂双药化疗获批用于不论PD-L1表达水平的非鳞状转移性 NSCLC。2018年，FDA 批准帕博利珠单抗+含铂双药化疗用于鳞状转移性NSCLC患者的治疗。随后，转移性NSCLC领域其他ICI药物不断涌现。2022年ASCO大会上，研究者公布了一线免疫±化疗治疗晚期NSCLC的长期随访结果，5年总生存（OS）率约为20%。可见，一线免疫±化疗能为晚期NSCLC患者带来长期生存获益。临床试验通常纳入经筛选的、最合适的患者人群，与临床实践中人群可能有大不同。那么临床实践中，2015年免疫治疗时代之后，免疫治疗的引入在较年轻 vs 老年患者的生存获益如何，是临床医生关注的问题和面临的挑战。

免疫治疗时代，年龄段与生存获益的相关性

近期发表于JAMA Oncology杂志的一项研究探索了不同年龄段晚期NSCLC患者ICI的使用和OS趋势。这项研究希望能解答一个重要的临床问题：临床实践中，在所有年龄段晚期NSCLC患者中是否都能观察到临床试验中一线 ICI治疗带来的生存获益？为回答这个问题并评估ICI时代前和ICI时代后的各年龄段患者的中位 OS趋势，研究者开展了这项多中心回顾性队列研究，纳入2011年1月1日至2019年12月31日期间确诊的53719例晚期NSCLC患者，中位年龄为68.5岁。自FDA首次批准ICI药物以来，ICI的使用率从2015年的4.7%提高到2019年的45.6%，化疗使用率下降，靶向治疗使用率较稳定（图1）。

图1 患者接受各类治疗趋势图

ICI获批前，所有年龄组患者的中位OS显示较小改变（图2A）。

在所有患者中（治疗和未治疗），在＜55岁年龄组，2011年该组患者的中位OS为11.5个月，而2019年中位OS提高到16.0 个月（P=0.001，相差3.5个月）。在55-64岁年龄组，2011年该组患者的中位OS为12.9个月，2019年为15个月（P=0.02）。在65-74岁年龄组，2011、2019年中位OS分别为11.2个月和13.3个月（P＜0.01），后两组的OS都增加2.1个月。在75岁及以上年龄组中，2011年-2019年的生存期增加仅1.1个月：2011年、2019年的中位OS分别为9.1个月和10.2个月（P=0.07）。

而在2015年（早期ICI时代）-2019年（ICI后）期间接受治疗的患者中，在55岁以下年龄组中，2015年该组患者的中位OS为14.8个月，2019年为19个月，增加了4.2个月（P=0.01）。相比之下，在75岁及以上年龄组中，中位OS从2015年的12.3个月仅适度提高到13个月，仅增加0.7个月。此外，55-64岁年龄组和65-74岁年龄组也观察到生存获益增加（图2B）。

图2 不同年龄组患者的中位OS

最年轻年龄组的预估2年OS率从2011-2013年间的37%提高至2017-2018年间的50.3%，显著提高了12.6%（P＜0.001）。相比之下，在75岁以上年龄组中，预估2年OS率从30.5%（2011-2013）适度提高到36.2%（2017-2018）（P＜0.001）（图3）。

图3  预估2年OS率

重要发现与争议

这项研究有两个重要发现，ICI后时代最大的生存获益者是75岁以下患者，而且年龄组和OS呈负相关性。这些发现具有相关的临床意义。基于ASCO专家组的定义（表1），肺癌诊断的中位年龄为71岁时，对于鳞状和非鳞状组织学类型，OS获益分别超过3.25和2.5个月，被认为具有临床意义。而这一结果并未在最年长年龄组中发现。

表1 有临床意义的主要终点推荐阈值 

但值得注意的是，在检验 ICI治疗是否有临床意义时有仍有些细微差别，包括但不限于肿瘤组织学类型、PD-L1表达水平、ECOG体能状态评分，以及单独使用 ICI 或与含铂双药或其他疗法联用。举例来说，近期在Annals of Oncology杂志发表的一项对鳞状和非鳞状NSCLC患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗的汇总分析中，研究纳入所有PD-L1表达水平患者，ECOG体能状态评分为0 和 1，与鳞状NSCLC（15个月）相比，非鳞状NSCLC患者的中位OS较高（20个月）。75岁及以上年龄组患者的总体中位 OS与较年轻患者OS相当，约为20个月，3年OS率为34%。

而在FDA开展的一项关于ICI 单用或联合化疗的汇总分析显示，在75岁及以上患者中，与ICI单用相比，免疫+化疗在PD-L1≥50%患者中未显示更多生存优势。

Voruganti 等研究者开展的这项研究令人称赞，因为他们考虑到了采用不同年龄组作为分层因素，评估单独使用 ICI 或与化疗联合的中位OS及2年OS率。且结果证明，最年长年龄患者更有可能接受ICI单药（对比较年轻患者），并发现，生存获益与年龄呈负相关。该研究为临床实践制定患者治疗策略提供了更多信息，但局限性在于，缺乏PD-L1表达水平数据、PS评分数据以及组织学类型的生存结果，未来仍有机会更深入了解 ICI 对生存的影响。

参考文献：

[1] Voruganti T, Soulos PR, Mamtani R, et al. Association Between Age and Survival Trends in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer After Adoption of Immunotherapy. JAMA Oncol. 2023 Jan 26. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.6901. Epub ahead of print. PMID: 36701150.

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