前沿进展 | 免疫治疗联合替莫唑胺在转移性神经内分泌肿瘤中的应用探索

神经内分泌肿瘤（NEN）是一种主要起源于神经内分泌细胞的罕见肿瘤，由于该细胞在人体广泛分布，因此NEN可原发于全身几乎任何器官，其中最常见的发生部位为胰腺、胃肠道、肺部和胸腺等¹。按照恶性程度区分，广义的NEN可分为恶性程度较低的神经内分泌肿瘤（NET）和恶性程度较高的神经内分泌癌（NEC）²。NEN是一种发病率较低的肿瘤，随着环境因素的改变和诊断水平的提高，近年来NEN的发病率呈上涨趋势，例如著名企业家、苹果公司前CEO史蒂夫·乔布斯即逝世于胰腺NEN。

目前高级别转移性NEN患者尚无明确标准治疗，因此研究人员进行了一项单臂II期研究，对免疫联合治疗在转移性NEN患者中的应用进行了评估，结果发表于Clinical Cancer Research（IF：13.801）³，医脉通编辑整理如下。

研究背景

NEN患者的治疗选择有限，特别是转移性NEN患者，治疗策略以姑息性治疗为主，含铂双药化疗是临床常用方案之一。既往研究提示，生长抑素类似物（SSA）可改善NEN患者的生活质量以及无进展生存期（PFS），然而该策略主要适用于生长抑素受体阳性且分化良好的NEN患者，对于生长抑素受体阴性的高级别转移性NEN患者，改善生存获益的临床需求亟待解决。

免疫治疗已在多种肿瘤的治疗中大放异彩，但令人失望的是，免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效非常有限，未显示出显著临床获益。替莫唑胺已被证明与卡培他滨联用可为胰腺NEN患者带来较高的缓解率，且该药物具有免疫调节作用。鉴于此，研究者评估了纳武利尤单抗联合替莫唑胺用于转移性NEN患者的疗效和安全性。

研究方法

研究为非随机、多队列、单中心、II期试验，针对患者群为晚期NEN和晚期小细胞肺癌患者，本次公布的是NEN队列的分析结果。研究的纳入标准为经任意治疗线数的转移性NEN患者，无论患者的PD-L1表达状况及肿瘤分化情况如何。研究排除了既往曾接受免疫治疗的患者。

所有患者均接受纳武利尤单抗（480 mg）和替莫唑胺（150 mg/m²，qd，d1-5）的治疗，每28天为一个周期，直至疾病进展或毒性不可耐受。研究的主要终点为根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括PFS、总生存期（OS）以及安全性和耐受性等。此外，研究者对患者免疫细胞的增殖情况进行了分析，以评估治疗对患者外周血免疫细胞亚群的影响。

研究结果

分析共纳入28例NEN患者，其中20例NET，8例NEC。11例患者的原发肿瘤位于肺部，原发肿瘤位于胰腺、结直肠和小肠的患者分别为3、4和8例。患者中位年龄为62岁，54%的患者既往接受了二线或三线治疗，19例患者接受了微卫星状态检测，均为微卫星稳定（MSS），其余9例患者的微卫星状态不明。

所有患者的ORR为32.1%（95%CI，15.9%-52.4%），均为客观缓解（PR），疾病控制率为93%。所有缓解病例均为肺部和胰腺肿瘤患者，11例肺部肿瘤和3例胰腺肿瘤患者的疾病缓解率分别为64%和67%，患者的疾病缓解情况如图1所示。

图1 患者疾病缓解情况瀑布图（A）和泳道图（B）

所有患者的中位PFS为8.8个月（95%CI，3.9-11.1），其中肺部肿瘤患者的中位PFS为11.1个月，其他部位的肿瘤患者为7.2个月，如图2所示。

图2 所有患者（左）和不同部位肿瘤患者（右）的PFS表现

所有患者的中位OS为32.3个月（95%CI，20.7-NR），其中肺部肿瘤患者的中位OS未达到，其他部位的肿瘤患者为32.3个月，如图3所示。

图3 所有患者（左）和不同部位肿瘤患者（右）的OS表现

安全性分析显示，最常见的任意级别治疗相关不良事件（TRAE）为疲劳（61%）、恶心（46%）、血小板减少（46%）、贫血（46%）和淋巴细胞减少（46%）。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）、白细胞减少（14%）和淋巴细胞减少。7例患者出现治疗相关严重不良事件，未发生治疗相关死亡。

针对患者外周血免疫细胞亚群的探索性分析显示，治疗2周后，患者循环CD8+T细胞上升（27.9%±13.4% vs. 31.7%±14.6%，P=0.03），CD4+T细胞降低（59.6%±13.1% vs. 56.5%±13.0%，P=0.001）。与非PR患者相比，PR患者表达LAG-3的总T细胞水平更低（0.18%±0.24% vs. 0.83%±0.55%，P=0.028），如图4所示。

图4 患者外周血免疫细胞亚群分析

研究结论

对于NEN患者，无论肿瘤分化程度及既往治疗线数如何，纳武利尤单抗联合替莫唑胺治疗均显示出令人欣喜的抗肿瘤活性，且在肺部和胰腺NEN中的治疗缓解率更高。该治疗策略的安全性表现与免疫治疗和化疗联合策略相似，然而该研究纳入的患者数有限，需更大规模的临床研究进一步验证这一策略。

参考文献

1. Rindi G, Klöppel G, Alhman X X H, et al. TNM staging of foregut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system[J]. Virchows Archiv, 2006, 449: 395-401.

2. Cives M, Strosberg J. An update on gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J]. Oncology, 2014, 28(9): 749-749.

3. Owen D H, Benner B, Wei L, et al. A phase 2 clinical trial of nivolumab and temozolomide for neuroendocrine neoplasms[J]. Clinical Cancer Research: an Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2022: CCR-22.