异基因造血干细胞移植在老年和/或虚弱的急性髓系白血病患者中8年实效观察

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01、研究背景

急性髓系白血病（AML）是成人白血病中较为常见的一种，其发病率随着年龄的增长而增加，大部分AML患者年龄大于65岁。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）存在移植物抗白血病效应，对AML患者有潜在的治愈性。多项研究表明，年龄小于60岁且细胞遗传学高危的AML患者能显著获益于allo-HSCT，细胞遗传学中危的获益程度较小。研究表明尽管allo-HSCT可改善AML老年患者的总生存期（OS），但大部分患者的预后结局较差；美国65-74岁、75-84岁和≥85岁的AML患者的5年OS率分别为6.8%-9.3%、1.1%-1.5%和0%-1.2%。

低强度预处理方案增加了老年AML患者的移植率，并能延长其OS，但研究表明仅有6%-8%的60-80岁AML患者接受了移植治疗。合并症负担随着患者年龄的增长而增加，其增加了移植后并发症的发生率和移植后死亡率。在AML人群中，合并症和其他健康负担对移植获益的影响程度尚不完全清楚；此外，在健康负担各异的老年和/或虚弱的患者中，尚未有移植和非移植治疗疗效差异的大规模研究。因此，有研究者开展了一项多中心观察性研究，前瞻性地评估了allo-HSCT对比非移植治疗在老年和/或虚弱患者中的疗效差异。

02、研究方法

该研究是一项多中心、前瞻性、观察性和非基于人群的纵向临床试验（NCT01929408），纳入了于2013年7月至2017年12月在13个美国医疗中心接受AML治疗的患者；入组后的2年内，患者持续接受QOL和其他评估；OS数据收集至2021年4月。纳入标准具体如下：18-80岁；初诊AML、复发/难治性AML、高危骨髓增生异常综合征（MDS；骨髓原始细胞10%-19%）；接受了低或高强度AML治疗；听说读写能力良好且能提供知情同意。

03、研究结果

患者基线特征

该研究分析了692例患者的数据，43%的患者年龄≥65岁；56%造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）≥4；68.2%患者年龄≥65岁和/或HCT-CI≥4。在所有患者中，初诊AML患者（77%）较多，而复发/难治性AML（14%）和高危MDS（9%）较少。在接受移植的315例（45.5%）患者中，241例（76.5%）在首次完全缓解（CR1）时接受了移植。在472例年龄较大和/或有合并症的患者中，171例（36.2%）接受移植，其中137例（80.1%）为CR1；在295例年龄≥65岁的患者中，92例（31.2%）接受移植，其中77例（83.7%）为CR1。在ELN风险分层为中危的296例患者中，156例（52.7%）接受移植，其中124例（79.5%）为CR1；在248例高危患者中，106例（42.7%）接受了移植，其中82例（77.4%）为CR1。患者临床特征具体见表1。

表1.患者的基线特征

患者与医生治疗目标的差异结果

研究入组时，80%患者的主要治疗目标是治愈，其次是生活质量（QOL，36%）和寿命延长（33%）。无论是未移植组还是移植组的患者，入组后3个月和6个月的治疗目标仍是治愈，其次是QOL。患者与医生对治愈几率的看法不一致；入组时，65%患者认为治愈几率＞75%，然而只有7%的医生有着同一意见。此外，在接受治疗后的时间内，78%的医生认为移植治疗的患者治愈几率可达25%-74%，仅47%医生认为未移植的患者有着相同的治愈几率。然后，无论是否接受移植治疗，患者对治愈几率的看法差异很小（38% vs 35%，移植 vs 未移植）。

生存分析结果

在采用时间依存协变量的Cox回归模型中，与死亡率升高具有统计学意义的变量具体如下：HCT-CI高；年龄大；ELN风险分层为中危或高危；入组时为复发/难治性AML；复发/难治性AML；第2或3次诱导化疗达到CR；4分钟步行试验试验（4-MWT）结果为虚弱；FACT-G量表评分为QOL受损；PHQ-9量表评分为抑郁症状增加；ADL量表评分＜14分的依赖状态。

在移植治疗的患者中，移植后预估4年OS率为54%（95%CI，48-59）。所有患者的未校正分析结果表明，与未移植的患者相比，移植患者的死亡率降低29%（HR，0.71；95%CI，0.57-0.88；P=0.002）；年龄≥65岁亚组的移植后死亡风险降低35%（HR，0.65；95%CI，0.46-0.90；P=0.01）；HCT-CI≥4亚组的移植后死亡风险降低37%（HR，0.63；95%CI，0.46-0.86；P=0.0004）；ELN中危和高危亚组的移植后死亡风险分别降低45%（HR，0.55；95%CI，0.40-0.77；P=0.0004）和63%（HR，0.37；95%CI，0.25-0.54；P<0.0001）。在对变量进行校正后，没有确切的证据表明移植治疗能改善整体患者的OS；但在ELN高危（HR，0.58；95%CI，0.38-0.89；P=0.01）和未达到CR1（HR，0.45；95%CI，0.22-0.90；P=0.02）的患者亚组中，移植治疗能够改善其OS。所有患者的Cox回归分析结果见表2。

表2.所有患者的Cox分析结果

在校正后的模型中，移植组和未移植组入组时的FACT-G量表评分、EQ-5D量表评分、PHQ-9量表评分、Fried虚弱指数（FFI）、4-MWT以及日常生活活动能力和生活质量（IDAL）评分无显著差异；与未移植组相比，移植组入组时的社会活动日志（P<0.001）、ENRICHD社会支持评定量表（P=0.003）和ADL量表评分（P=0.004）和体能状态评分（<0.001）更好。但随着治疗时间（移植组患者接受移植后）的延长，两组患者在各量表评分上未有显著差异。

04、研究结论

目前移植优于非移植治疗的观点存在很大争议，而且在随机临床试验外评估移植的疗效相对困难。该大型观察性研究表明，移植的疗效还需在上述各个亚组中进行正式的随机临床试验，以明确其在AML患者中的疗效。

参考文献：Sorror ML, Gooley TA, Storer BE, et al. An 8-year pragmatic observation evaluation of the benefits of allogeneic HCT in older and medically infirm patients with AML. Blood. 2023 Jan 19;141(3):295-308. doi: 10.1182/blood.2022016916.