严泽军教授：致知力行，踵事增华——降睾酮、延生存、保质量，曲普瑞林3月剂型的探索之路

编者按

近年来，中国前列腺癌的发病率不断增加，严重威胁我国男性患者的健康¹。作为激素依赖性肿瘤，雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌重要的基石治疗，其主要目标是降低血清睾酮并稳定维持于去势水平以下。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）是ADT最常使用的一类药物²。临床中常用的GnRH-a类药物包括曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等，并有多种剂型（1月剂型、3月剂型等），其中长效剂型更受患者更青睐³。本期益腺学院，我们特邀宁波大学附属第一医院严泽军教授，解读曲普瑞林3月剂型在前列腺癌中的关键研究，探索曲普瑞林3月剂型的疗效和患者获益。

珠联璧合——放疗联合长期GnRH-a治疗获益更高

放疗联合长期（≥2年）雄激素抑制治疗可提高局部晚期前列腺癌患者的总生存率，但长期雄激素抑制可能降低患者生活质量，增加心肌梗死的风险。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）进行了一项随机对照研究（EORTC 22961），旨在比较放疗联合短期雄激素抑制与放疗联合长期雄激素抑制用于局部晚期前列腺癌患者的结局⁴。970例患者随机分为短期雄激素抑制组（STAS, n=483）或长期雄激素抑制组（LTAS , n=487），所有患者接受放疗联合完全雄激素阻断（GnRH-a+抗雄激素药物）6个月后，STAS组不再接受治疗，LTAS组继续接受GnRH-a治疗2.5年。所有患者使用的GnRH-a类药物主要为曲普瑞林（62.2%的患者），且当曲普瑞林3月剂型可及后均为该剂型。主要终点为总生存期（OS）。

1.LTAS组显著降低5年前列腺癌特异性死亡率

中位随访6.4年后，LTAS组和STAS组的5年总死亡率无显著差异( STAS 19.0% vs. LTAS 15.2%，HR=1.42，P=0.65)，但LTAS组较STAS组显著降低5年前列腺癌特异性死亡率(STAS 4.7% vs. LTAS 3.2%，HR=1.71，P=0.002)，且两组5年致命性心脏事件累积发生率无显著差异（STAS 4.0% vs. LTAS 3.0%)，详见图1。

图1 两组死亡率（左）和致命性心脏事件发生率（右）

2.LTAS组和STAS组的总体生活质量无显著差异

在生活质量方面，LTAS组的总体生活质量与STAS组相似，1.5年总体生活质量评分分别为72.7与74.9(P=0.37)。

该研究的结果亦与既往EORTC 22863研究⁴和EORTC 22961研究⁵一致。由此可见，长期GnRH-a治疗未显著增加致命性心血管事件的风险，对生活质量亦未发现显著危害，但较短期ADT显著降低了5年疾病特异性死亡率（HR=1.71，P=0.002）。该研究提示，对没有禁忌证并存的局部晚期前列腺癌患者，应选择放疗联合长期ADT治疗。

奋楫笃行——曲普瑞林3月剂型中国数据

既往临床常用的GnRH-a多为1月剂型，但晚期前列腺癌患者通常需要长期治疗，进一步减少给药次数，提高前列腺癌患者对治疗的依从性和减少患者痛苦，是临床未满足的治疗需求²。曲普瑞林3月剂型为这一需求提供了更多可能，其中国的注册研究的开展和发表²，为其在中国人群中的有效性和安全性提供了坚实的证据。

该研究是一项随机、开放、平行对照的多中心研究，转移性前列腺癌患者随机分为研究组（n=65）：曲普瑞林3月剂型肌肉注射1次，和对照组（n=62）：曲普瑞林1月剂型每30天肌肉注射，共3次。疗效指标包括治疗前后血清总前列腺特异性抗原（tPSA）、睾酮及前列腺体积的变化等。

1.曲普瑞林3月剂型可明显降低tPSA和血清睾酮水平

曲普瑞林3月和1月剂型均可使血清tPSA水平（图2）和血清睾酮水平（图3）明显下降。在用药90天后，两组血清tPSA水平均下降98%以上（图2）。同时，两组均可使前列腺体积明显减小（图4）。

图2 治疗前后两组血清tPSA变化

图3 治疗前后两组血清睾酮水平变化

图4 治疗前后两组前列腺体积的变化

2.曲普瑞林3月剂型改善疾病相关症状

在曲普瑞林治疗过程中，两组中有骨痛症状的患者数量明显减少，骨代谢旺盛灶严重程度改善，有肺转移灶的患者数量减少，详见图5。由此可见，无论是曲普瑞林3月剂型还是1月剂型，均明显改善患者的疾病相关症状。两组不良事件与既往同类研究类似，主要为轻到中度。

图5 两组患者治疗前后骨痛症状患者比例（左）、骨代谢旺盛变化（中）和肺转移灶患者数量（右）

随着曲普瑞林3月剂型在国内外应用的增加，其有效性和安全性获得更广泛的认可。长效剂型减少给药次数，提高患者治疗的依从性，也进一步减轻患者和医疗卫生系统的负担。

个中翘楚——曲普瑞林3月剂型深度降低睾酮水平

GnRH-a可下调GnRH受体，从而阻断睾丸间质细胞产生的睾酮，不同GnRH-a之间的去势效力是否相同？为此，一项回顾性研究评估了不同GnRH-a类药物用于局部晚期/转移性前列腺癌的有效性。125例局部晚期或转移性前列腺癌患者，分别接受曲普瑞林（n=44）、亮丙瑞林（n=22）或戈舍瑞林（n=59）治疗，每3个月给药一次，患者可接受GnRH-a单药治疗或联合比卡鲁胺。评估ADT治疗前及治疗开始后3、6、9个月时血清睾酮水平＜50 ng/dL、＜20 ng/dL及＜10 ng/dL的患者比例⁶。

1.曲普瑞林3月剂型降低睾酮水平显著优于戈舍瑞林

整个研究期间，曲普瑞林组患者的睾酮水平最低，且显著低于戈舍瑞林组，详见图6。

图6 不同GnRH-a治疗前后的血清睾酮水平-总人群

GnRH-a单药治疗的亚组分析结果相似。曲普瑞林组的平均血清睾酮水平最低，且显著低于戈舍瑞林组，详见图7。

图7 不同GnRH-a治疗前后的血清睾酮水平-GnRH-a单药治疗人群

2.曲普瑞林3月剂型治疗睾酮水平低于10ng/dl的患者比例更高

将睾酮界值设定为20 ng/dL时，超过90%的患者达去势水平，三组无显著差异。当睾酮界值设定在10 ng/dL时，三组患者达标比例有显著差异：9个月时，曲普瑞林达到深度降酮的患者比例最高，为93.2%，亮丙瑞林和戈舍瑞林组分别为86.4%和54.2%（P＜0.001），详见图8。

图8 睾酮界值分别20 ng/dL（左）和10ng/dL（右）时三组达去势标准的患者比例-总人群

GnRH-a单药治疗的亚组分析结果相似，治疗9个月时，以10ng/dL为标准，达到深度降酮的患者比例在曲普瑞林组最高，为89.5%，亮丙瑞林和戈舍瑞林组分别为83.3%和34.6% (戈舍瑞林vs 其他组p<0.001)，详见图9。

图9 睾酮界值分别20 ng/dL（左）和10ng/dL（右）时三组达去势标准的患者比例- GnRH-a单药治疗人群

睾酮水平<50 ng/dL过去一直是前列腺癌去势治疗的标准阈值，但越来越多的证据表明在去势治疗过程中保持较低的睾酮水平可带来生存优势^{7, 8}。本研究提示，曲普瑞林可能是最有效的药物去势治疗选择，而最佳的去势标准界值以及将睾酮水平维持在较低水平的优势仍需更多研究探讨证实。

总结

在与前列腺癌抗争的历史长河中，ADT始终是前列腺癌治疗的基石，而作为最常见的治疗方案，对GnRH-a类药物的最佳选择和其剂型改进优化的探索也从未间断。曲普瑞林3月剂型作为其中的代表，可显著降低患者死亡率，延长生存时间，改善患者疾病相关症状和生活质量。在同类药物中，曲普瑞林3月剂型亦展现出了更优秀的降低睾酮的效力。另一方面，曲普瑞林3月剂型减少了注射次数，更符合患者的临床用药需求，在提高患者依从性和减轻治疗负担方面，亦将发挥更大的作用，为中国前列腺癌患者的健康和福祉保驾护航。

参考文献：

1. 韩苏军, 刘飞, 邢念增. 1988—2015年中国肿瘤登记地区前列腺癌发病趋势分析 [J] . 中华泌尿外科杂志, 2022, 43(1) : 51-55.

2. 李宁忱, 宋毅, 姜昊文, 等. 长效促性腺激素释放激素类似物治疗转移性前列腺癌的有效性和安全性 [J] . 中华外科杂志,2008,46( 21 ): 1653-1657.

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7. Yamamoto S, Sakamoto S, Minhui X, et al. Testosterone Reduction of ≥ 480 ng/dL Predicts Favorable Prognosis of Japanese Men With Advanced Prostate Cancer Treated With Androgen-Deprivation Therapy. Clin Genitourin Cancer. 2017 Dec;15(6):e1107-e1115.

8. Klotz L, O'Callaghan C, Ding K, et al. Nadir testosterone within first year of androgen-deprivation therapy (ADT) predicts for time to castration-resistant progression: a secondary analysis of the PR-7 trial of intermittent versus continuous ADT. J Clin Oncol. 2015 Apr 1;33(10):1151-6.

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审批号：DIP-CN-010706 有效期至：2024年2月20日