维拉帕米可延缓β细胞功能下降！1型糖尿病将迎来新疗法？JAMA发布重磅研究

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导读：近日，顶级学术期刊《美国医学会杂志》（JAMA）发表研究报告：维拉帕米，一种常用于治疗高血压和心脏病的药物，在新诊断1型糖尿病（T1DM）的儿童青少年患者中，显著延缓了β细胞功能的下降速度！

这项名为“新发1型糖尿病患者的混合闭环疗法和维拉帕米用于β细胞功能保护（CLVer）”研究共入组88名儿童青少年T1DM新诊断患者（药物组47人），在确诊后的一个月内开始干预，52周时显著减缓了β细胞功能的下降，C肽水平较安慰剂组高30%，且未发生药物相关严重不良事件。

图1 维拉帕米对新诊断儿童T1DM胰岛β细胞功能的影响

维拉帕米是什么？

维拉帕米（Verapamil）是一种钙通道阻滞剂，1981年，美国食品和药物管理局批准其用于高血压的治疗。在我国，维拉帕米被批准用于治疗心绞痛、心律失常、原发性高血压。

来源：医脉通用药参考APP

在本项研究中，维拉帕米的用药剂量是？

CLVer研究是一项多中心、双盲、随机对照研究，在2020年7月20日至2021年10月13日期间，88名受试者被随机分配到维拉帕米组（n=47）或安慰剂组（n=41），研究预计进行52周（随机接受强化或标准糖尿病护理）。受试者平均年龄12.7岁（7.5岁~17.9岁），体重均≥30公斤，90%为白种人，从确诊T1DM到随机分组的平均时间为24天。

➤基线时，维拉帕米组54%受试者按照60mg/d服药，46%按照120mg/d服药；

➤52周时，维拉帕米组10%受试者按照120mg/d服药，33%按照240mg/d服药，54%按照360mg/d服药。

维拉帕米的治疗效果如何？——52周时，C肽水平较安慰剂组高30%！

本项研究以C肽水平作为β细胞功能的评价指标。

1.C肽水平的变化

维拉帕米组C肽AUC在基线时为0.66 pmol/mL，在诊断后52周时为0.65 pmol/mL；安慰剂组在基线时为0.60 pmol/mL，在52周时为0.44 pmol/mL。52周时调整后的组间治疗差异为0.14 pmol/mL（P=0.04），维拉帕米组C肽水平比安慰剂组高30%（表1和图2A）。

2.C肽曲线的变化趋势

在接受治疗的前13周，两组C肽AUC均值均稳步上升，之后安慰剂组开始下降，维拉帕米组均值稳定至26周后下降（表1和图2B）。

注：A，52周C肽水平曲线下面积值；B，各时间点C肽水平曲线下面积值；C，各时间点C肽峰值水平

图2 C肽的变化

表1 主要和次要研究结果

3.C肽峰值的差异

52周时，经混合餐耐受试验检测，维拉帕米组C肽水平的平均峰值为0.83 pmol/mL，安慰剂组为0.55 pmol/mL（图2C）。维拉帕米组95%的受试者52周时C肽水平峰值≥0.2 pmol/mL，安慰剂组这一比例为71%。

讨论：强化糖尿病管理与标准糖尿病管理不影响主要结局结果。在维拉帕米组，接受强化糖尿病治疗患者C肽AUC均值为0.64 pmol/mL，接受标准糖尿病治疗的患者C肽AUC均值为0.65 pmol/mL；在安慰剂组，接受强化糖尿病治疗的患者C肽AUC均值为0.45 pmol/mL，接受标准糖尿病治疗的患者C肽AUC均值为0.44 pmol/mL，均无明显差异。

4.其他指标

➤HbA1c：维拉帕米组HbA1c由基线时的10.3%下降到52周时的6.6%，安慰剂组从基线时的10.2%下降到52周时的6.9%，两组无明显差异。

➤胰岛素总剂量：维拉帕米组胰岛素的总剂量，基线时为0.74 U/kg/d，52周时为0.65 U/kg/d；安慰剂组分别为0.64 U/kg/d和0.74 U/kg/d，两组无明显差异。

讨论：C肽水平的显著差异没有体现在HbA1c、TIR或胰岛素剂量方面的显著优势，研究人员推测，可能是由于安慰剂组接受自动胰岛素输送系统或持续血糖监测来进行糖尿病管理，加之T1DM诊断后的第一年往往会出现蜜月期，这一阶段大多数患者都有一些剩余的β细胞功能，使得安慰剂组也保持了良好的血糖控制。

维拉帕米的药物安全性如何？——未发生药物相关严重不良事件

维拉帕米组83%的受试者经历了134起不良反应事件，安慰剂组73%的受试者经历了91起不良事件。各组均发生1例严重低血糖事件，安慰剂组发生1例糖尿病酮症酸中毒事件。每组中各有3名受试者经历了其他与治疗无关的严重不良事件。

维拉帕米组17%和安慰剂组20%的受试者经历了被认为与治疗相关的非严重不良事件。在维拉帕米组中，3名患者出现心电图异常（1名患者PR间隔延长，1名患者二级心传导阻滞和PR间隔延长，1名患者一级心传导阻滞），1名患者出现低血压。在安慰剂组，1名受试者经历了心动过缓。每次访问时收集的平均血压和平均心率在组间没有显示出明显的差异。

除退出试验的5名受试者外，维拉帕米组的3名受试者和安慰剂组的1名受试者因事先假设的不良药物事件而停用研究药物，维拉帕米组的2名受试者因其他原因停用研究药物。维拉帕米组的3名受试者和安慰剂组的3名受试者由于事先假设药物不良事件而永久或暂时减少剂量。

表2 不良反应事件

专家热议：价格低廉、安全……维拉帕米用于1型糖尿病治疗是否可行？

“T1DM的β细胞功能保护”一直是医学领域试图攻破的难点，近年来，免疫调节剂在新发和临床前T1DM中越来越多地显示出β细胞功能的保护作用。2022年11月，美国食品和药物管理局批准Teplizumab用于延缓高危人群的T1DM发作，但价格极其昂贵。维拉帕米，或许能够通过不同的机制（减少诱导β细胞凋亡和死亡的蛋白质过度表达）达到与Teplizumab相同的目标。研究人员认为，与免疫抑制剂相比，维拉帕米具有良好的安全性，每日一次口服给药，成本低廉，可以考虑对新诊断的T1DM患者开始维拉帕米治疗。

安舒茨医学校糖尿病中心的儿科内分泌学家福伦扎认为：“考虑到维拉帕米的药物安全性，特别是与免疫抑制剂相比，且每天一次的口服给药方式和低成本，对于新诊断的T1DM患者，开始使用维拉帕米或许是一个考虑因素。”

德国汉诺威 Auf der Bult-Zentrum 儿童和青少年糖尿病中心的儿科糖尿病专家Torben Biester 医学博士认为：“Teplizumab是一种非常昂贵的免疫疗法，远超出了普通人的可接受能力，副作用的风险也要大得多。维拉帕米是一种非常便宜的药物，且总体安全性良好，维拉帕米研究中出现的少量轻微心电图异常是一种已知的副作用，无需过于太担心。但总体来说，当先推荐常规使用维拉帕米用于治疗T1DM还为时过早。”

参考资料：

[1]Gregory P. Forlenza et al， Effect of Verapamil on Pancreatic Beta Cell Function in Newly Diagnosed Pediatric Type 1 Diabetes，JAMA （2023）.DOI： 10.1001/jama.2023.2064

[2]Jennifer McVean et al， Effect of Tight Glycemic Control on Pancreatic Beta Cell Function in Newly Diagnosed Pediatric Type 1 Diabetes， JAMA （2023）. DOI： 10.1001/jama.2023.2063

[3]Miriam E. Tucker.Old Drug Verapamil May Have New Use in Type 1 Diabetes.2023-2-27. https://www.medscape.com/viewarticle/988806#vp_1