临床启示丨多囊性肾病患者不耐受托伐普坦该如何处理？

常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）可以引起双侧肾脏逐渐增大，部分患者会进展至肾衰竭。其主要临床表现为血尿、高血压、蛋白尿，且由于肾脏增大，患者上腹及侧腹可能出现胀满感。目前，ADPKD的主要治疗方法为血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。对于进展较快的ADPKD患者，托伐普坦可延缓肾功能下降和肾脏体积增加。然而，托伐普坦的利尿作用可引起一系列不良事件，如口渴、烦躁和多尿。

2023年2月1日，CJASN发表了一篇来自意大利的研究。该研究显示，奥曲肽+托伐普坦不仅可延缓肾功能下降、缩小患者的肾脏体积，更重要的是，奥曲肽长效缓释剂降低了托伐普坦相关不良事件的发生风险，有利于增加患者的依从性。

研究设计

TOOL研究是一项随机、安慰剂对照的交叉研究，主要比较了奥曲肽+托伐普坦（干预组）与生理盐水+托伐普坦（对照组）之间的疗效与安全性差异。入组患者为确诊ADPKD的患者，1年内血清肌酐变化率＜30%，且无其他肾脏相关疾病。

在导入期内，患者需停止使用任何可能影响肾小球血流动力学的药物，且肌酐清除率持续≥80ml/min/1.73㎡。同时，在导入期内。没有发生尿路和/或胆道感染和梗阻，以及出血性或感染性囊肿。在导入期结束前，患者接受了肾小球滤过率（GFR，碘已醇测量法）检测，为基线GFR。

在干预组中，托伐普坦的剂量为30mg/d，与对照组一致；而奥曲肽的剂量为肌肉注射（im） 20mg/次。研究分为4个阶段，阶段1：干预组和对照组按照上述剂量进行干预；阶段2：洗脱；阶段3：干预组和对照组患者互换；阶段4：再次洗脱。每个研究阶段维持4周或1周。

研究的主要终点为肾功能，如估算的GFR。研究的次要终点是肾总体积（TKV）以及安全性。

研究结果

总计入组20例ADPKD患者，但有1例患者在研究期间拒绝服用研究药物，因此只有19例患者纳入了最后的分析。

在主要研究终点方面，在治疗期间，两组患者的GFR都出现了下降。当研究阶段维持4周时，对照组的中位GFR都显著降低了3（-1~5）ml/min/1.73㎡（P = 0.01）；干预组的中位GFR也降低了7（3~14）ml/min/1.73㎡；两组的组间差异为2（-5~14）ml/min/1.73㎡。当研究阶段维持1周时，对照组中位GFR显著降低了3（0~7）ml/min/1.73㎡（P = 0.006）；干预组中位GFR显著降低了10（-6~16）ml/min/1.73㎡（P＜ 0.001）；组间差异为3（0~12）ml/min/1.73㎡（P = 0.0012）。然而，当干预组和对照组进入洗脱期时，两组患者的GFR都出现了升高，并且干预组患者的GFR升高幅度更高，并且显著高于基线（图1；P = 0.03）。这意味着，从长远角度而言，奥曲肽+托伐普坦可以有效提升患者的GFR，有利于保存患者的肾功能。

图1 研究结果

备注：图1 A，维持阶段为期4周；图1 B，维持阶段为期1周。不难发现，干预组进入洗脱期后（已用红圈标出），患者的GFR较基线升高，而且也略高于进入洗脱期的对照组患者。

在次要终点方面，当研究阶段维持4周时，对照组患者的TKV仅降低了4（-23~48）ml，且与基线相比无显著性差异（P = 0.73），然而干预组患者的TKV显著降低了41（25~77）ml（P ＜ 0.001）。

在安全性方面，2例患者报告了3例严重不良事件，主要是肝脏转氨酶和磷酸肌酶水平升高。在停用托伐普坦后，上述指标恢复正常。第3例严重不良事件则是感染新冠。此外，与对照组相比，干预组的早晨空腹血糖较高（P＜0.001），但是在整个研究期间，患者的血糖始终未超过125mg/dL。

研究讨论

既往研究表明，对于囊性组织增长所致的肾单元失功，若不控制病因，则较难通过改变肾小球屏障、肾小球血流动力等方式改善整体肾功能，患者依然存在进展为肾衰竭的风险。囊性组织增长则显著影响了患者的TKV，因此，TKV是判断ADPKD患者病因是否得到控制的最佳方法之一。目前，许多指南建议，在评估ADPKD患者的肾功能时，不应仅关注GFR或eGFR，还应关注患者TKV的变化。

托伐普坦在使用时可能会使患者GFR或eGFR下降，这与托伐普坦导致的肾小球血流动力学改变相关。在使用托伐普坦期间，部分患者会出现肾功能下降，但是长期而言，托伐普坦可以延缓患者的肾功能下降。也有研究提示，长期使用托伐普坦，可以延缓部分ADPKD患者的肾脏体积增加，因此被各大指南推荐为治疗ADPKD的药物之一。

本次研究则表明，与托伐普坦单用相比，奥曲肽似乎能加强托伐普坦对ADPKD患者肾功能的有利影响，且不仅限于改善GFR，还可以降低TKV。值得注意的是，在洗脱期期间，干预组患者肾脏的囊性组织体积有所增加，而对照组则没有显著差异。该发现反映了奥曲肽+托伐普坦不仅有利于患者肾功能，还可以控制ADPKD患者的病因，从根本上缓解疾病进展。

既往临床前研究表明，奥曲肽还可以降低托伐普坦诱导的利尿作用。发现利尿作用的减少与自由水清除率减少相关，这表明奥曲肽可以恢复或部分恢复患者的肾小管功能。在本研究中，奥曲肽+托伐普坦患者的依从性更好，没有出现与过利尿相关的不良事件，患者的身心健康得到了保障。研究人员提示，其他生长抑素类似物如兰瑞肽可能也有类似功效，不过其安全性和有效性还需要更多研究。

总的来说，对于ADPKD患者而言，奥曲肽联合托伐普坦可减少不良事件的发生，并且可能从病因上改善患者的整体肾功能。研究人员提示，这种用药方法值得进一步探索。

参考文献：1.Trillini M, Caroli A, Perico N, et al. Effects of Octreotide-Long-Acting Release Added-on Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Pilot, Randomized, Placebo-Controlled, Cross-Over Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Feb 1;18(2):223-233.