儿童ALL的维持治疗可能导致免疫缺陷相关淋巴瘤的发生

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儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）通过强化诱导治疗、巩固治疗以及维持治疗可达到超过90%的治愈率。儿童ALL确诊后发生第二恶性肿瘤较罕见，可导致较高的死亡率。某些第二恶性肿瘤的发生与白血病治疗的特定因素有关，但大多数第二恶性肿瘤的病因及最佳治疗策略尚不清楚。

先前一项国际研究纳入了642例儿童ALL确诊后发生第二恶性肿瘤的患者，这是首次对儿童ALL治疗（不包括造血干细胞移植）后发生非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的特征、治疗和生存结局进行的全面研究。本研究分析了儿童ALL患者在维持治疗期间或治疗结束后不久发生的一种尚未被认识到的免疫缺陷相关（IA）淋巴瘤，其治疗策略与散发性NHL不同，因为这种淋巴瘤可能会随着免疫抑制的减少而消退。

研究方法

研究包括两个阶段：第1阶段主要分析ALL诊断后继发NHL患者的流行病学和特征；第2阶段主要分析儿童ALL诊断后继发IA淋巴瘤患者的特征和生存结局。

研究结果

儿童ALL诊断后继发NHL的流行病学特征

研究的第1阶段分析了12个国际协作小组报告的85例NHL患者，其中包括成熟B细胞淋巴增殖性疾病（B-LPD）56例（66%）、淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）22例（26%）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）2例（2%）以及未分类NHL 5例（6%）。患者的基线特征如表1所示。ALL和淋巴瘤诊断之间的中位间隔时间为2.3年（图1B），成熟B-LPD继发淋巴瘤的时间间隔明显短于LBL（中位间隔时间：2.2年 vs 3.7年；P＜0.01）（图1C）。诊断为成熟B-LPD的患者与诊断为LBL的患者5年无事件生存（EFS）率无显著差异（图2）。

表1

图1

图2

56例成熟B-LPD患者中有46例（82%）患者继发淋巴瘤发生在维持治疗期间或治疗结束6个月内，22例LBL患者中有8例（36%）患者继发淋巴瘤发生在维持治疗期间或治疗结束6个月内（P＜0.01）。维持治疗期间或治疗结束6个月内继发淋巴瘤的46例成熟B-LPD患者中，有30例（65%）患者表现出与IA淋巴瘤相似的组织病理学特征，包括12例多形性LPD、5例淋巴瘤样肉芽肿病、11例EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤以及2例未进一步分类的LPD。这30例患者中有23例患者EBV阳性。

儿童ALL治疗后继发IA淋巴瘤

1.患者临床特征

共66例IA淋巴瘤在ALL维持治疗期间或治疗结束6个月内发生（图3），ALL和淋巴瘤的中位随访时间分别为7.1年（范围：1.1-22.7年）和4.9年（范围：0.3-20.4年）。

图3

IA淋巴瘤患者的临床特征如表2所示。ALL和淋巴瘤诊断的中位年龄分别为4.5岁（范围：0.2-29岁）和6.3岁（范围：2.5-31岁）。所有IA淋巴瘤患者既往都接受过巯基嘌呤/甲氨蝶呤维持治疗。淋巴瘤诊断前接受维持治疗的中位持续时间为14个月（范围：0.5-30个月）。

表2

淋巴瘤特征如表3所示。根据组织病理学特征分为多种淋巴瘤：24例多形性B-LPD、16例单形性B-LPD、2例单形性T-LPD、15例淋巴瘤样肉芽肿病以及2例EBV阳性皮肤黏膜溃疡。55例患者可评估肿瘤EBV状态，其中53例（96%）患者EBV阳性、2例患者EBV阴性。大部分患者确诊淋巴瘤时已经为III/IV期（49/60，82%）且通常伴结外组织受累，包括肺（60%）、胃肠道（25%）和中枢神经系统（20%）等。

表3

2.生存分析

66例IA淋巴瘤患者的5年EFS率和总生存（OS）率分别为66.6%（95%CI，55.3-80.1）和67.4%（95%CI，56-81.1）（图4）。淋巴瘤和白血病相关死亡率的5年累积风险分别为20%（95%CI，10.2-30）和12.4%（95%CI，2.7-22）（图4）。13例患者发生淋巴瘤相关死亡，从诊断到发生淋巴瘤相关死亡的中位时间为1.6个月（范围：0-6.1个月）。多变量分析结果显示，并发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）与死亡率增加有关（危险比[HR]，7.32；95%CI，1.62-32.98；P=0.01）（表4）。

图4

表4

研究结论

这是第一份关于儿童ALL诊断后继发IA淋巴瘤及其与维持治疗的关系的综合报告。大部分ALL诊断后继发淋巴瘤与免疫缺陷状态相关，这种状态可能由ALL的维持治疗所导致。从事儿童ALL治疗的医生应该意识到这种危及生命但可治疗的维持治疗并发症并掌握相关诊断方法，这对于疾病的早期诊断和治疗至关重要。

参考文献：

Elitzur S, Vora A, Burkhardt B, et al. EBV-driven lymphoid neoplasms associated with pediatric ALL maintenance therapy. Blood 2023 Feb 16. doi: 10.1182/blood.2022016975.