硼替佐米联合地塞米松、利妥昔单抗和环磷酰胺一线治疗WM的疗效和安全性：欧洲一项前瞻性随机临床研究

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华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗目标是在不因治疗相关毒性而影响生活质量的情况下控制疾病。免疫化学疗法是目前公认的高效且固定疗程的WM治疗方式，利妥昔单抗/化疗是初治或复发性WM的治疗标准之一。既往研究证明DRC方案（地塞米松+利妥昔单抗+环磷酰胺）在WM患者中有良好的耐受性，抗淋巴瘤活性高，并且几乎不引起3/4级血液学毒性事件，因此该方案广泛应用于欧洲和美国的WM治疗。

除免疫化疗外，研究表明蛋白酶体抑制剂硼替佐米在WM中有着显著活性，而且每周一次硼替佐米皮下给药的神经毒性轻微。因此，硼替佐米联合DRC方案可能会在不增加治疗毒性的情况下，显著改善WM患者的预后结局。基于此，有研究者开展了一项临床研究—ECWM-1研究（NCT01788020），探索了硼替佐米联合DRC方案对比单纯DRC方案一线治疗WM患者的疗效和安全性。

研究方法

该研究是一项欧洲多中心、前瞻性、随机、双臂、开放标签的III期临床试验。纳入患者的WM诊断需有明确的病理学证据，患者血清中需存在单克隆IgM。该研究共招募了204例WM患者，最终202例患者按1：1比例被随机分配至DRC组（n=100）或硼替佐米联合DRC组（B-DRC，n=102）。DRC组给药方案为：每个周期第1天口服地塞米松20mg，持续6个周期；第1周期第1天静脉注射利妥昔单抗375mg/m²，第2-6周期的第1天皮下给予利妥昔单抗1400mg；每个周期的第1-5天口服环磷酰胺100mg/m²，持续6个周期；1个周期28天。B-DRC组给药方案为：DRC给药方案同上；每个周期第1、8和15天皮下给予硼替佐米1.6mg/m²，持续6个周期。该研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的完全缓解（CR）率、非常好的部分缓解（VGPR）率、部分缓解（PR）率等。

研究结果

患者基线特征

在该研究中，B-DRC组（n=102）和DRC组（n=100）的中位年龄均为68（34-89）岁，两组分别有99和96例患者接受了治疗。数据截止时的中位随访时间为27.5（17.2-36.1）个月。依据WM国际预后评分系统（ISSWM），在所有患者（n=202）中，低危、中危和高危患者占比分别为11%、39%和50%。76例患者拥有突变信息数据。在所有接受治疗的患者中，DRC组和B-DRC组接受6个疗程治疗的患者比例分别为87%和92%；DRC组和B-DRC组接受≤2个疗程治疗的患者比例分别为7%和4%。两组患者的具体基线数据如表1所示。

表1 DRC和B-DRC两组患者的基线特征

疗效与安全性结果

治疗结束时，B-DRC组和DRC组的主要缓解率（至少为PR）分别为80.6%（75/93）和69.9%（58/83），CR/VGPR率分别为17.2%（16/93）和9.6%（8/83），总缓解率（ORR）分别为94.6%（88/93）和86.7%（72/83）。与DRC组相比，B-DRC组达到首次缓解的中位时间较短，两组分别为3.0（95%CI，2.8-3.2）个月和5.5（95%CI，2.9-5.8）个月。与DRC组相比，B-DRC组在3个治疗周期后的缓解率更高，两组ORR和主要缓解率分别为78.5% vs 65.0%（p=0.05）和57.0% vs 32.5%（p<0.01）。尽管有突变数据的患者数量较少，诱导治疗结束时WM患者的缓解程度，很大程度上独立于MYD88和CXCR4的突变状态。两组患者的具体缓解率如图1所示。

图1 DRC和B-DRC组的缓解率

DRC和B-DRC组的患者对治疗均有很好的耐受。在所有患者中，49.2%发生了3级及以上的不良事件（AE），其中B-DRC组为49.5%，DRC组为49%；最常见的3级AE包括中性粒细胞减少症（25.6%）、贫血（6.2%）和血小板减少症（5.1%）。两组均无特殊不良事件报道。

生存分析结果

B-DRC组和DRC组的24个月预估PFS率分别为80.6%（95%CI，69.5-88.0）和72.8%（95%CI，61.3-81.3，P=0.32）。依据ISSWM，在DRC组中，低危、中危和高危组的24个月PFS率分别为100.0%、68.3%和69.8%；在B-DRC组中，低危、中危和高危组的24个月PFS率分别为100.0%、77.7%和77.5%。在DRC和B-DRC组伴有MYD88突变的患者中，CXCR4突变不影响患者的PFS，但随访时间和患者数量有限。两组的中位总生存期（OS）均为达到。两组患者的PFS和OS分析结果如图2所示。

图2 DRC组和B-DRC组患者的PFS和OS

研究结论

该研究表明，在靶向治疗时代，免疫化疗方案（DRC方案）仍是WM治疗的重要支柱；硼替佐米联合DRC方案具有良好的耐受性，需要快速缓解且不伴WM相关神经病变的WM患者可以考虑接受硼替佐米联合DRC方案的治疗。

参考文献：

Buske C, Dimopoulos MA, Grunenberg A,et al. Bortezomib-Dexamethasone, Rituximab, and Cyclophosphamide as First-Line Treatment for Waldenström's Macroglobulinemia: A Prospectively Randomized Trial of the European Consortium for Waldenström's Macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2023 Feb 10:JCO2201805. doi: 10.1200/JCO.22.01805.