类风湿关节炎如何“同病异治”？ | 权威综述

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在过去三十年中，随着靶向疗法的出现，类风湿关节炎患者的治疗方法和结局已显著改善。控制炎症、预防关节和器官损伤、减少死亡是治疗RA的关键目标，早期诊断和改善病情抗风湿药（DMARDs）则是达成这一目标的基础。谨慎使用具有潜在毒性的药物，例如非甾体抗炎药、糖皮质激素和阿片类药物也是治疗重点之一。

然而，尽管出现了许多新药物，类风湿关节炎初始治疗仍是低剂量甲氨蝶呤。25%~40%的患者单用甲氨蝶啶有显著疗效，联合治疗中甲氨蝶呤可以提高药物的临床应答。传统的三联疗法（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶联用羟氯喹）疗效显著，但长期使用该方案可能存在挑战。大多数药物存在特异性毒副作用，例如骨髓抑制和肝酶异常（例如甲氨蝶呤和来氟米特）、血栓形成和心血管事件增加（例如JAK抑制剂）、严重感染风险增加（例如糖皮质激素）等。因此，根据患者特点选用合适的个体化治疗药物十分必要。本文将依据近日布里格姆妇女医院学者Gravallese以其合作者于医学顶级期刊N Engl J Med.发表的综述，介绍现有DMARDs及其他尚未进入临床的新型药物的研究进展。

现有治疗药物

传统合成DMARDs

临床中，可用于治疗RA的传统合成DMARDs有四个：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶和羟氯喹。甲氨蝶呤可以影响多种细胞，抑制多种致病途径，包括腺苷代谢，是最常用的初始治疗，即可单独使用也可联合使用。来氟米特能抑制二氢乳清酸脱氢酶和嘧啶代谢，并可能抑制活化的白细胞扩张，可作为单药或联合治疗。柳氮磺吡啶可能抑制炎性细胞因子和趋化因子并改变腺苷代谢，通常与甲氨蝶呤和羟氯喹联合使用（三联疗法）。羟氯喹可能稳定巨噬细胞溶酶体，以及调节TLR7和TLR9的活性，可作为轻度疾病的单药治疗，通常作为三联疗法药物之一。

新型DMARDs

生物制剂DMARDs和靶向合成DMARDs是近年来逐渐涌现的新型靶向药物，具有独特且极具特异性的作用机制，包括阻断特定细胞因子、抑制T细胞活化、清除B细胞的生物制剂，以及作用于JAK通路的小分子靶向药物（图1），为饱受病痛困扰的广大RA患者带来新希望。

图1 现有靶向治疗药物的作用位点（红框表示有效治疗药物）

细胞因子抑制剂，例如TNF抑制剂、IL-6抑制剂、IL-1抑制剂，通常与甲氨蝶呤或其他传统合成DMARDs联合使用。TNF抑制剂阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗等，可通过拮抗导致炎症的重要细胞因子TNFα 迅速阻断RA 的炎症级联反应；IL-6抑制剂托珠单抗，可抑制RA发病中的核心炎性介质IL-6介导的炎症级联反应；IL-1抑制剂阿那白滞素也可阻断炎症反应，但在类风湿关节炎中的疗效不如其他细胞因子抑制剂。

T细胞共刺激信号调节剂阿巴西普通过阻断T细胞活化所需第二信号抑制T细胞活化，与甲氨蝶呤联用时疗效优于单药治疗。靶向B细胞的利妥昔单抗通过清除B细胞抑制自身免疫炎症，常与甲氨蝶呤联合使用。与生物制剂抑制单一炎性因子不同，JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼）可同时抑制依赖JAK通路的多种炎性因子，临床用于对传统合成DMARDs或生物制剂疗效不佳的RA患者。

其他新型药物研究进展

随着对发病机制和疾病进展的深入研究，除了上述已经用于临床的RA治疗药物之外，也有许多新的靶向药物被研发和评估，例如各种细胞因子抑制剂、靶向细胞表面抗原的药物等。然而，目前来看，部分展现治疗潜力的新药物有待进一步临床试验证实其疗效与安全性，而部分药物却已被证实无效（表1）。

表1 新型RA治疗药物研究进展

治疗RA不是简单地抑制炎症，合理选用药物仍然是一个关键且需要继续优化的临床问题。学者提出，通过识别个体患者疾病过程中的特定致病途径，选择作用于相应靶点/途径的药物，或有助于优化药物选用，最终帮助患者达成治疗目标，改善预后。目前，有研究正在探索对RA患者进行分层，以确定可能对特定靶向治疗有较好应答的患者，从而指导临床医生的临床用药。

此外，学者认为，疾病机制也可能因疾病所处阶段而不同。早期类风湿关节炎滑膜成纤维细胞的表观遗传表现与疾病后期的有明显不同，ACPA的特异性也随着时间的推移而变化。因此，个体化治疗中需要包括“随着疾病进展而调整”这一理念。早期疾病相比于晚期疾病对治疗更加敏感这一现象支持了该理念，这同时也强调需要早期控制炎症。

参考文献：Gravallese EM, Firestein GS. Rheumatoid Arthritis - Common Origins, Divergent Mechanisms. N Engl J Med. 2023 Feb 9;388(6):529-542. doi: 10.1056/NEJMra2103726. PMID: 36780677.