乙肝新药进展 | APASL 2023公布的新药进展汇总（上）

医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

导读

2023年第32届亚太肝脏研究协会会议（APASL 2023）于2月15日-19日在中国台北召开。本次会议公布了多项慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）新药的最新研究数据，本文将重点介绍ALG-000184的研发进展，具体如下所述。

ALG-000184给药28天在CHB患者中耐受性良好，并可迅速减少病毒标志物

（摘要号：FP03-16）

研究背景和目的

ALG-000184是一类衣壳组装调节剂，是ALG-001075的前药。本研究旨在评估ALG-000184的安全性、药代动力学（pharmacokinetics，PK）和抗病毒活性。

研究方法

ALG-000184-201研究是一项多部分、双盲、随机、安慰剂对照研究（NCT04536337）。研究第3部分评估了6个队列未经治CHB受试者每日一次口服ALG-000184或安慰剂（3：1）共28天的安全性、PK和抗病毒活性；以下是前5个队列的可获得数据。

研究结果

51例受试者被纳入5个队列，其中29例HBeAg阴性，22例HBeAg阳性，评估剂量从10-300 mg。大多数受试者为男性（53%）、亚洲人（67%），平均年龄为39岁，平均BMI为24.2 kg/m²，基因型为B、C或D。HBeAg阳性受试者的基线HBV DNA、HBV RNA和HBsAg水平高于HBeAg阴性受试者。

研究显示药物耐受性良好，两例受试者出现不相关/不太可能相关的严重不良事件（背痛和气胸），无患者因不良事件过早停用研究药物。除7例出现丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）升高（≥3级）外，所有治疗期间出现的不良事件均≤2级，经评估，ALT骤升与抗病毒活性相关。临床未见实验室检查、生命体征、心电图或体格检查等异常相关发现。

血浆ALG-001075暴露剂量在10-300 mg之间成比例增加，具有低至中等变异性，且药物蓄积极小。在所有队列中，无论HBeAg状态或药物剂量水平如何，HBV DNA（~3-4 log10 IU/mL）和HBV RNA（~ 2-3 log10 copies/mL）均出现相似的下降程度。在HBeAg阴性受试者中，≥75%的受试者HBV DNA下降至＜10 IU/mL；100%的受试者HBV RNA下降至＜10 copies/ml。在基线ALT升高的HBeAg阳性受试者中，83%的受试者（5/6）在给予100 mg或300 mg剂量并达到相当于300 mg剂量水平的血浆暴露后，其HBsAg下降0.2-0.8 log10 IU/mL。

研究结论

未经治CHB受试者每日口服10-300 mg ALG-000184共28天耐受性良好，表现出可预测的PK，并产生类似、显著的抗病毒活性，无论患者的HBeAg状态如何。此外，在基线ALT水平升高的HBeAg阳性受试者中，观察到HBsAg下降高达0.8 log10 IU/mL。

ALG-000184联合恩替卡韦在HBeAg阳性CHB患者中表现出优异的抗病毒活性

（摘要号：FP03-17）

研究方法

ALG-000184-201研究是一项多部分、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究（NCT04536337）。在研究第1部分和第2部分中，健康志愿者对单剂量高达500 mg和多剂量高达250 mg的ALG-000184耐受良好。研究第3部分发现未经治CHB患者每日口服ALG-000184或安慰剂28天耐受性良好，PK良好。研究第4部分正在进行中，旨在评估在未经治HBeAg阳性慢性HBV感染或CHB患者中（n≤15/队列，12例用药患者：3例安慰剂），每日口服ALG-000184或安慰剂联合恩替卡韦治疗12-48周的安全性、PK和抗病毒活性。以下是第4部分中第一个队列的初步数据。

研究结果

11例受试者随机接受100 mg ALG-000184联合恩替卡韦治疗（n=8）或匹配的安慰剂联合恩替卡韦治疗（n=3）。10例受试者已完成12周给药，1例受试者在第10周因个人原因停药。所有受试者均为亚洲人、HBeAg阳性、基因型为B或C，基线时ALT均在正常范围内。基线时平均HBV DNA和HBV RNA水平分别为8.6 log10 IU/mL和7.2 log10 copies/mL。

ALG-000184与恩替卡韦联用耐受性良好，未报告严重不良事件，也无受试者因不良事件过早停用研究药物。所有治疗期间出现的不良事件均≤2级。超过1例受试者报告的不良事件为：贫血（n=2）、口咽疼痛（n=2）、上呼吸道感染（n=2）和ALT升高（n=6）。所有ALT升高事件均不符合ALT骤升标准，且均无症状，与其他肝功能相关检查的临床相关改变无关。

在ALG-000184单药治疗受试者（第3部分）和ALG-000184联合恩替卡韦治疗受试者（第4部分）之间，未观察到血浆ALG-001075暴露的临床相关差异。PK变异性低（CV<10%），在第12周时血浆ALG-001075蓄积最小（<10%）。使用或不使用ALG-000184时血浆恩替卡韦浓度相似。

在第12周，接受ALG-000184联合恩替卡韦治疗的受试者HBV DNA和HBV RNA水平分别平均下降5.3 log10 IU/mL和2.8 log10 copies/mL。相比之下，接受恩替卡韦单药治疗的受试者HBV DNA（3.99 log10 IU/mL）和HBV RNA（0.29 log10 copies/mL）水平下降较小。

研究结论

在未经治HBeAg阳性慢性HBV感染受试者中，100 mg ALG-000184联合恩替卡韦治疗12周耐受性良好，表现出可预测的PK，与恩替卡韦单药治疗相比，HBV DNA和HBV RNA的平均降幅更大。

ALG-000184对HBeAg阳性CHB患者HBsAg水平的影响

（摘要号：EPB-058）

研究背景

ALG-000184是泛基因型II类衣壳组装调节剂。衣壳组装调节剂被认为有两种作用机制（mechanisms of action，MoA）。初级MoA影响pgRNA封装，从而抑制HBV DNA/RNA复制，这在接受ALG-000184给药的CHB受试者中已得到证实。次级MoA发生在较高的浓度，可调节cccDNA的建立和补充，导致HBsAg降低，但迄今为止ALG-000184尚未报道过这种作用。

研究方法

ALG-000184-201研究是一项多部分、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究（NCT04536337）。在未经治CHB受试者中，每日口服10-100 mg ALG-000184共28天耐受性良好，具有线性PK，且与HBV DNA/RNA的显著降低有关，而与HBeAg状态或药物剂量无关。表现出次级MoA所需的血浆暴露预计将在300 mg剂量水平上实现。以下是ALG-000184治疗28天的300 mg队列数据。

研究结果

10例受试者被随机分配至300 mg ALG-000184组给药28天，2例受试者被随机分配至安慰剂组。由于Covid-19封控导致数据缺失，300 mg ALG-000184组2例受试者被替换。受试者均为亚洲人、HBeAg阳性、基因型为B或C。基线时平均HBV DNA和HBV RNA水平分别为8.4 log10 IU/mL和7.3 log10 copies/mL。

1例受试者在最后一次给药8周后出现严重不良事件（气胸），研究者认为不太可能与研究药物有关。无受试者过早停用研究药物。除4例出现ALT升高（≥3级）外，所有治疗期间出现的不良事件均≤2级，经评估，ALT骤升与研究药物毒性无关。

体重调整后，本队列PK与HBeAg阴性和健康志愿者队列相似。在第28天，300 mg ALG-000184组HBV DNA和HBV RNA水平分别平均下降4.0 log10 IU/mL和2.6 log10 copies/mL。接受ALG-000184治疗的7例可评估受试者中，有3例HBsAg下降>0.2 log10 IU/ mL（0.23-0.78 log10 IU/mL）。1例接受ALG-000184治疗的受试者在整个研究过程中HBsAg都无法量化。此外，在之前的100 mg队列中，1例HBeAg阳性受试者的血浆暴露量相当于300 mg剂量水平，HBsAg下降了0.5 log10 IU/mL。

研究结论

在未经治HBeAg阳性CHB受试者中，300 mg ALG-000184持续28天耐受性良好，表现出可预测的PK，并导致HBV DNA和HBV RNA快速显著下降。值得注意的是，该队列7例可评估受试者中，有3例HBsAg下降高达0.78 log10 IU/mL。这些数据表明，ALG-000184可参与II类衣壳组装调节剂的次级MoA。

参考文献：

1. Ed Gane, MF Yuen, Kosh Agarwal, Alina Jucov, Jinlin Hou, Junqi Niu, Benedetta Massetto, Kha Le, Tse-I Lin, Matthew McClure. The Capsid Assembly Modulator ALG-000184 Dosed for 28 Days Was Well Tolerated and Rapidly Reduced Viral Markers in Subjects with Chronic Hepatitis B, Including HBsAg in a Subset of HBeAg Positive Subjects with Elevated Baseline ALT. APASL 2023. Abrasts FP03-16.

2. Jinlin Hou, Junqi Niu, Yanhua Ding, Liang Xie’er, Benedetta Massetto, Kha Le, Tse-I Lin, Matthew McClure, John Fry, Ed Gane. ALG-000184, a Capsid Assembly Modulator, Demonstrates Superior Antiviral Activity in Combination with Entecavir Compared to Entecavir in HBeAg Positive Subjects with Chronic Hepatitis B infection. APASL 2023. Abrasts FP03-17.

3. Jinlin Hou, Yanhua Ding, Junqi Niu, Xie’er Liang, Benedetta Massetto, Kha Le, Min Wu, Maida Maderazo, Tse-I Lin, Ed Gane. Effect of the Capsid Assembly Modulator (CAM) ALG-000184 on HBsAg Levels in Subjects with HBeAg Positive Chronic Hepatitis B (CHB). APASL 2023. Abrasts EPB-058.