假如灾难能预测，结果会有多不同？——积蓄有生力量，平稳度过化疗“强震”期

近期，土耳其、叙利亚等国家和地区遭受的地震灾难牵动着全世界的心，满目疮痍的悲凉景象令人心生恻隐。悲剧的发生常常令人反思，假如我们可以提前预知灾害的到来，提前采取干预措施，是否还会有如此惨重的损失？

大道至简，万理相通。化疗之于肿瘤患者，同样无异于一场“强震”。但与天灾不同的是，我们能够清晰预见，化疗是许多肿瘤患者治疗过程中的必由之路。如何尽可能地让患者平稳度过这场“强震”，也是肿瘤领域临床工作者必须要面对的重要问题。

“强震”引发各种次生问题，患者生存质量亟待改善

近年来，抗肿瘤治疗在多个领域均取得了非凡的进步，治疗手段空前丰富。但拥有长久应用历史的化疗仍在多数肿瘤的治疗方案中留有一席之地。以广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）为代表的一些瘤种，其当下可用的治疗手段较为有限，化疗依然是其治疗方案中的重要组成¹。

作为一种临床上较为成熟的治疗手段，化疗药物通过阻断DNA复制等途径，针对肿瘤细胞快速分裂、增殖的特性实现杀伤，但这一药理机制同样会导致其对骨髓中快速分化、增殖的造血干细胞/祖细胞（HSPCs）带来严重的破坏，从而引发骨髓抑制（CIM）。CIM主要体现为各类血细胞的数量减少，进而引发中性粒细胞减少性发热（FN）、血小板减少症（CIT）、贫血等不良事件。这些不良事件严重影响患者的生存质量，同时可能导致药物剂量减少、治疗时间推迟等不利于患者获益的情况发生，严重时甚至可能会导致致死性的系统性感染、出血事件等问题^2、3。

当前，我国的相关临床指南与专家共识中，对于FN、CIT等问题的预防措施主要有粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和重组人白介素-11（rhIL-11）、重组人血小板生成素（rhTPO）等药物的预防性使用，用药时机为化疗用药结束后，此时药物对HSPCs的毒性已经开始展现，且此类药物的预防性使用对于化疗方案有一定的要求，亦存在一些目前尚未解决的问题，更需要谨慎地评估^2、3。

全新解决方案，积蓄有生力量，助力患者平稳度过化疗“强震”

作为一种创新性的骨髓保护药物——曲拉西利显然具有强大的潜力，成为新的骨髓保护“继任者”。曲拉西利是一种高效、选择性、短暂可逆的CDK4/6抑制剂，在化疗前使用，可使骨髓干细胞及各系祖细胞（HSPCs）短暂阻滞在G1期，不再进行进一步分化⁴，从而避免HSPCs受到化疗药物的损伤以及HSPCs不断动员造成的骨髓耗竭，保护骨髓造血功能和免疫系统功能，极大程度上保存了有生力量，更有利于“强震”后的“灾后重建”。

在临床研究中，曲拉西利显示出了全面骨髓保护的优势。曲拉西利已完成的三项SCLC临床II期研究汇总结果显示，曲拉西利有效地降低了CIM等化疗带来的血液学毒性发生率（图1），后续用于纠正血液学毒性的对症支持性护理措施，如G-CSF、红细胞生成刺激剂等输注率也明显下降（图2）。同时，在安全性分析中，曲拉西利也显示出了可控的安全性，没有报告相关的致死性不良事件⁵。

图1 曲拉西利的骨髓保护功效⁵

图2 曲拉西利降低后续血液学支持性护理措施使用率⁵

此外，使用化疗+曲拉西利的患者还显示出生存质量的改善。在患者报告结局（PRO）的分析中，与安慰剂组自基线起恶化或稳定的趋势相比，曲拉西利组则显示出了稳定或明显改善的生存质量变化趋势（图3）。同时，癌症治疗功能评估（FACT）量表评分的分析结果表明，相比安慰剂，曲拉西利将患者的中位确认恶化时间（TTCD）延长了3-5个月⁵（图4）。

图3 患者生存质量变化趋势对比⁵

图4 患者中位TTCD时间对比⁵

由于良好的CIM控制效果和生存质量的改善，化疗不良事件所导致的剂量减少、延迟用药等问题也显著减少。在曲拉西利的Ib/II期临床试验中，使用曲拉西利+EP（依托泊苷/卡铂）治疗方案的患者中，发生延迟用药的比例相比安慰剂组降低了28.1%（39.5% vs 67.6%，P=0.017）；发生剂量减少的比例降低了27.2%（7.9% vs 35.1%，P=0.0033）⁶。

除了疗效、安全性以及改善患者生存质量方面表现出的优势以外，曲拉西利亦显示出了良好的药物经济性：美国的一项研究认为，与单独化疗相比，化疗前使用曲拉西利预计可以节省18840美元的支出，并且伴随着质量调整生命年（QALYs）的改善⁷。

基于以上临床研究中显示出的优异表现，曲拉西利也获得了肿瘤领域权威指南之一——《NCCN指南：小细胞肺癌》的推荐，用于预防化疗导致的骨髓抑制（图5）⁸。

图5 NCCN指南中关于曲拉西利的推荐⁸

小结

CIM作为化疗中常见的不良事件，为患者带来了巨大负担⁹。妥善处理化疗过程中的CIM问题，避免对患者的治疗、获益与生存质量造成负面影响，是临床工作者必须面对的一个复杂问题。曲拉西利的获批上市，开启了ES-SCLC化疗的新时代，为解决这一问题提供了崭新思路。在坚实的循证证据支持下，疗效、安全性、患者生存质量与药物经济性共同勾勒出的坚固矩阵，赋予了曲拉西利强大潜力，在未来造福更多患者，解决更多临床难题。

参考文献：

1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022[M]. 第1版. 人民卫生出版社, 2022.

2.中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)[J]. 中国肿瘤临床, 2019, 46(23):1.

3.中国临床肿瘤学会肿瘤化疗所致血小板减少症共识专家委员会. 肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2018版). 中华肿瘤杂志，2018，40(9):714-720.

4.Bisi J E, Sorrentino J A, Roberts P J, et al. Preclinical characterization of G1T28: a novel CDK4/6 inhibitor for reduction of chemotherapy-induced myelosuppression[J]. Molecular cancer therapeutics, 2016, 15(5): 783-793.

5.Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of trilaciclib on chemotherapy-induced myelosuppression and patient-reported outcomes in patients with extensive-stage small cell lung cancer: pooled results from three phase II randomized, double-blind, placebo-controlled studies[J]. Clinical Lung Cancer, 2021, 22(5): 449-460.

6.Sorrentino J A, Lai A, Weiss J M, et al. Trilaciclib (trila) preserves and enhances immune system function in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) patients receiving first-line chemotherapy[J]. Annals of Oncology, 2018, 29: viii598.

7.Abraham I, Onyekwere U, Deniz B, et al. Trilaciclib and the economic value of multilineage myeloprotection from chemotherapy-induced myelosuppression among patients with extensive-stage small cell lung cancer treated with first-line chemotherapy[J]. Journal of Medical Economics, 2021, 24(sup1): 71-83.

8.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines® Small Cell Lung Cancer Version 3.2023[EB/OL]. 2022[2023-2-16]. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1450.

9.Epstein R S, Weerasinghe R K, Parrish A S, et al. Real-world burden of chemotherapy-induced myelosuppression in patients with small cell lung cancer: a retrospective analysis of electronic medical data from community cancer care providers[J]. Journal of Medical Economics, 2022, 25(1): 108-118.