汇总 | APASL 2023公布的乙肝新药进展（下）

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导读

2023年第32届亚太肝脏研究协会会议（APASL 2023）于2月15日-19日在中国台北召开。本次会议公布了多项慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）新药的最新研究数据，本文将重点介绍ASC22、BRII-835联合BRII-179以及VIR-3434的研发进展，具体如下所述。

ASC22加核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogs，NAs）治疗CHB患者的有效性和安全性评估

（摘要号：FP05-26）

研究背景和目的

研究表明，PD-1/PD-L1通路可能导致肝脏T细胞功能障碍，阻碍病毒清除和肝炎恢复，从而导致慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染。本研究旨在评估皮下注射PD-L1抗体ASC22加NAs治疗CHB患者的有效性和安全性。以下报道了ASC22的疗效与基线特征之间的关系。

研究方法

在2期单盲、安慰剂对照、多中心研究（NCT04465890）中，75例符合条件的CHB患者被随机分配至接受ASC22 1.0 mg/kg（n=60）或安慰剂（n=15）每2周治疗一次（Q2W），加NAs治疗24周，然后再随访24周。通过血清HBsAg的减少或清除评估药物疗效，通过不良事件（adverse events，AEs）评估药物安全性。

研究结果

10例患者退出研究，3例患者违反疗效评估方案。因此，安全性评估人群包括全部的75例患者（ASC22组60例+安慰剂组15例），疗效评估人群包括62例患者（ASC22组47例+安慰剂组15例）。

ASC22组治疗后HBsAg水平显著下降。治疗结束时（24周）和研究结束时（48周），ASC22组和安慰剂组HBsAg变化较基线显著降低（-0.32 vs. 0.01，P=0.0005；-0.27 vs. -0.05，P=0.0185）。HBsAg降低与患者的年龄、性别、研究前NAs治疗时间或干扰素治疗史无关，但与基线HBsAg水平相关。基线HBsAg≤100 IU/ml的患者HBsAg降低更显著。7例基线HBsAg≤100 IU/ml的患者（42.9%）中有3例在治疗中获得HBsAg清除。

在ASC22组和安慰剂组中，总共分别有90%（54/60）和80%（12/15）的患者报告了323和50起AEs。AEs多为轻度（97%为1级或2级）。最常见的免疫相关AEs为丙氨酸转氨酶升高（26.7%）、天冬氨酸转氨酶升高（20.0%）、过敏性皮炎（15%）、皮疹（15%）、甲状腺功能亢进（11.7%）、甲状腺功能减退（6.7%）和瘙痒（5.1%）。无研究药物相关严重不良事件（serious adverse event，SAE）。在CHB患者中，ASC22在1.0 mg/kg Q2W的剂量方案治疗24周时，总体上耐受性良好。

研究结论

CHB患者皮下注射ASC22 1.0 mg/kg Q2W治疗24周安全且耐受性良好，可诱导HBsAg下降，甚至HBsAg清除。ASC22治疗后HBsAg下降与治疗前HBsAg水平相关。基线HBsAg≤100 IU/ml的患者HBsAg降低更显著，这类患者可能是ASC22的潜在获益人群。

BRII-835联合BRII-179治疗慢性HBV感染的安全性和有效性初步评估

（摘要号：FP13-68）

研究背景

BRII-835（VIR-2218）是一种在研GalNAc偶联小干扰核糖核酸（siRNA），靶向HBV基因组的HBx区域。BRII-179（VBI-2601）是一种基于重组蛋白的免疫治疗药物，由3种HBV表面抗原（PreS1、PreS2和S）组成。研究人员推测BRII-835可通过降低HBV抗原负担减轻免疫抑制，而BRII-179可诱导HBV特异性免疫应答。两者联合有可能重新获得HBV的免疫控制，并实现CHB功能性治愈。以下报道了BRII-835联合BRII-179治疗CHB患者的2期随机、开放标签试验的安全性、有效性和免疫原性初步数据。

研究方法

纳入接受核苷逆转录酶抑制剂治疗≥12个月的非肝硬化CHB成人患者。受试者在筛选时根据HBeAg状态分层，按1:2:2的比例随机接受BRII-835单药方案、联合方案1或联合方案2治疗。BRII-835单药方案为9剂BRII-835 100 mg皮下注射，从第1天至第32周，每4周注射一次。联合方案1为BRII-835单药方案+9剂BRII-179 40 μg联合IFN-α 3 MIU作为佐剂肌肉注射，从第8周至第40周，每4周注射一次。联合方案2为BRII-835单药方案+9剂BRII-179 40 μg，从第8周至第40周，每4周注射一次。在完成所有研究治疗后，对受试者进行安全性和有效性随访。

研究结果

在随机给药的50例受试者中，共有46例受试者完成了所有指定的治疗。98%的受试者报告了至少1起治疗相关不良事件（treatment-emergent adverse event，TEAE），严重程度大多为1级或2级。3种方案中，最常见的TEAE为注射部位反应。尚无与治疗相关的≥3级或严重TEAE的报道。

第40周时，与基线相比，BRII-835单药方案、联合方案1和联合方案2的HBsAg平均变化分别为-1.68（SD：0.37）log10 IU/mL、-1.75（SD：0.60）log10 IU/mL和-1.77（SD：0.72）log10 IU/mL。接受联合方案的受试者超过40%出现HBsAb>100 IU/L。相比之下，接受BRII-835单药方案的受试者无一出现HBsAb反应。此外，在25例可评估的受试者中，接受联合方案的受试者出现HBsAg特异性T细胞反应的比例显著高于接受BRII-835单药方案的受试者（14/20，70% vs. 1/5，20%）。迄今为止，2例接受联合方案的受试者实现HBsAg<定量下限（LLOQ）（0.05 IU/mL）或达到LLOQ时HBsAg最大降低>4 log10。2例受试者均产生了强大的HBsAb和HBV特异性T细胞反应。

研究结论

BRII-835无论是单独使用还是与BRII-179联合使用通常耐受性良好，所有剂量方案的HBsAg较基线降低程度均相似。在一小部分接受联合治疗的受试者中观察到HBsAg的显著抑制与强大的HBV特异性抗体和T细胞反应相关。当所有受试者完成随访后，将进行进一步分析。

单剂量VIR-3434可降低HBsAg：在HBsAg水平较高受试者中的首次试验

（摘要号：PPB-034）

研究背景

VIR-3434是一种靶向HBsAg的Fc工程人类单克隆抗体，用于治疗慢性HBV感染。在基线HBsAg<3000 IU/mL的受试者中，VIR-3434与剂量依赖性的HBsAg降低相关。以下报道了一项正在进行的多部分研究的初步数据，该研究评估了VIR-3434治疗CHB患者（包括HBsAg水平较高的受试者）的安全性、耐受性和抗病毒活性。

研究方法

这项随机、双盲、安慰剂对照、1期、单次递增剂量研究纳入了非肝硬化成人慢性HBV感染患者。受试者接受核苷逆转录酶抑制剂治疗≥2个月。B部分受试者基线HBsAg<3000 IU/mL；C部分受试者基线HBsAg≥3000 IU/mL（除了18 mg队列，其中没有指定基线HBsAg）。每个队列的受试者按6:2的比例随机接受单次皮下注射VIR-3434 18 mg、75 mg或300 mg，或安慰剂。以下报道了8周的初步数据。

研究结果

44例受试者被纳入研究。大多数受试者在给药1-3天内实现HBsAg降低≥1 log10 IU/mL。在300 mg队列中观察到HBsAg降低幅度更大（图1）。基线HBsAg较高的患者HBsAg降低的持续性性降低。28例受试者报告了不良事件，严重程度大多为1级或2级。未观察到临床显著的实验室异常或免疫复合物疾病迹象。

图1  不同剂量水平和基线HBsAg分层下，HBsAg较基线变化情况

研究结论

单剂量VIR-3434可快速降低HBsAg，基线HBsAg较高的受试者HBsAg降低的持续性较短。初步数据表明，VIR-3434通常安全且耐受性良好，即使在HBsAg水平较高的受试者中也是如此。这些数据支持进一步评估VIR-3434用于慢性HBV感染的功能性治愈。

参考文献：

1. Guiqiang Wang, Yimi Cui, Yao Xie, Qianguo Mao, Qing Xie, Ye Gu, Xinyue Chen, Guoxin Hu, Yongfeng Yang, Handan He, Jinzi J. Wu. Effects of Subcutaneous PD-L1 Antibody ASC22 (Envafolimab) Plus Nucleos(t)ide Analogs on HBsAg Reduction in Patients with Chronic Hepatitis B Infection are Correlated with Pre-treatment HBsAg Level. APASL 2023. Abrasts FP05-26.

2. Man Fung Yuen, Grace Lai-Hung Wong, Mark Douglas, Haiyan Ma, Chong Zhu, Yun Ji, Weihong Liu, Xiaofei Chen, Qing Zhu. Preliminary Safety and Efficacy of the Combination Therapy of BRII-835 and BRII-179 Treating Chronic HBV Infection. APASL 2023. Abrasts FP13-68.

3. Man-Fung Yuen, Kosh Agarwal, Heiner Wedemeyer, Daniel Cloutier, Ling Shen, Andre Arizpe, Afshar Hassani, Sneha V. Gupta, Carey Hwang, Edward Gane, Kosh Agarwal. Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) Reductions Following Administration of a Single Dose of VIR-3434, an Investigational, Neutralizing, Vaccinal Monoclonal Antibody: First Experience in Participants with High HBsAg Burden. APASL 2023. Abrasts PPB-034.