四叶草论坛S1E3 | 详析疑难病例，完善BTKi全程管理，助力全面提升淋巴瘤诊疗水平

近年来，白血病和淋巴瘤的基础与临床研究不断取得新进展。为辅助临床专家更深入地了解疾病发生、发展机制，增进国内各医疗中心诊疗经验交流，提高我国疾病诊断及规范化治疗水平，《四叶草论坛》系列会议应运而生。希望通过线上专题研讨的形式，搭建专家对话的平台，探究不同疾病诊疗现状与患者临床需求，分享各中心相关病例诊疗经验，助力广大血液科医师临床诊治水平的高质量提升。

《四叶草论坛》第一季第3期——《BTK抑制剂（BTKi）全程管理》专题会议已于2023年2月23日盛大召开，由郑州大学第一附属医院李鑫教授作为会议发起人，邀请多位嘉宾进行专题分享与讨论，以期为临床医生实施精准诊疗及规范随访等提供重要支持。

开场致辞

李鑫教授开场致辞

会议伊始，李鑫教授在开场致辞中表示，四叶草论坛是充满温暖和生机的平台，目前已成功举办两期，分别聚焦慢性淋巴细胞白血病（CLL）的诊治和BTKi不良反应管理。对于以CLL为代表的这类发展相对缓慢且病程较长的淋巴瘤，如何做好BTKi全程管理愈发成为疾病治疗的关键。

BTKi全程管理是持久战，相关不良事件需全面把握

常宇教授作报告

郑州大学第一附属医院常宇教授分享了对BTKi治疗淋巴瘤全程管理的思考。CLL、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）等淋巴瘤目前仍不可治愈，治疗目标为延长无进展生存期（PFS）的同时保证患者生活质量。BTKi不仅能够实现良好的疾病控制，且具有可控的安全性，其应用使淋巴瘤的治疗进入靶向治疗时代，而伊布替尼具有指南最高级别推荐和丰富的真实世界数据验证，已在国内获批多项适应症。

BTKi治疗淋巴瘤的全程管理需关注各方面的不良事件，不良事件的发生与淋巴瘤长期用药的治疗需求相关，故其管理是“持久战”。在所有不良事件中，感染是导致CLL患者死亡的主要原因，其中泽布替尼中性粒细胞减少和感染发生率较高，尤其在亚洲人群中更为显著。BTKi可能导致乙肝（HBV）再激活，引起爆发性肝炎和肝坏死而导致死亡，并可导致治疗中断，从而间接影响患者生存及预后，其中泽布替尼在中国人群中HBV再激活发生率达5.3%。因此在治疗前要充分了解HBV状态，并给予积极抗病毒预防和治疗。BTKi还具有一定的心血管毒性，而真实世界研究显示，高心血管风险患者接受伊布替尼治疗不会影响其生存获益，伊布替尼≥3级房颤发生率与泽布替尼相近。

不良事件的发生特征与人种相关，亚洲人群中，BTKi治疗感染发生率更高，而房颤发生率相对较低。在此背景下，在中国人群中使用伊布替尼安全性更高。其他同类BTKi临床应用时间有限，短期缓解尚无法预测长期生存结果，需要更多数据证明其长期有效性和安全性。伊布替尼拥有两项随访时间长达8年的临床研究和多项真实世界数据，历经时间和实践的双重考验，充分验证了其为淋巴瘤患者带来的长期获益。

全体嘉宾讨论

在常宇教授的精彩报告后，全体嘉宾针对“淋巴瘤的治疗更关注完全缓解（CR）等短期获益指标还是总生存期（OS）等长期获益指标？临床中遇到何种情况会考虑更换同类药物？”展开了热烈讨论。李鑫教授表示，对于侵袭性淋巴瘤，病情进展较快，患者症状负担重，临床用药更看重近期有效率，以尽快减轻患者痛苦；对于惰性淋巴瘤，患者长期OS获益更为重要，使患者“活得更久、活得更好”是主要的治疗目标。而换用同类产品需参考共识指南同时结合临床疗效及患者对治疗的耐受性，以实现个体化治疗。河北大学附属医院薛华教授表示，在化疗时代，由于化疗相关不良反应的存在，淋巴瘤的治疗更多追求长期生存获益。而如今已进入靶向治疗时代，靶向药物的应用能够使患者获得更深的缓解和更长的PFS，在这种情况下，短期获益能够很好地转化为长期OS获益，使患者实现高质量生存。随着真实世界BTKi用药经验的不断积累，临床医生能够通过治疗前评估为患者选择更适合的产品，并在治疗全程密切监测和管理可能出现的不良反应。中国医学科学院血液病医院王婷玉教授表示，伊布替尼治疗过程中，≥3级不良事件发生率较低，而对于1-2级不良事件，积极处理后也不会影响药物的继续使用，且在用药半年后，多数不良事件的发生率逐渐降低。早期不良事件的发生可能与患者初诊时肿瘤负荷较高，或用药后一般情况未获得改善有关；对于长期用药可能发生的高血压事件，目前也有多种治疗手段。

专家共论疑难病例诊治，引发BTKi用药新思考

史存真教授分享病例

郑州大学第一附属医院史存真教授分享了其中心一例难治性惰性B细胞淋巴瘤病例的诊治经过。该患者为中年女性，因发现腋下肿块1年余首次就诊，经骨髓流式、骨髓涂片等检查后被诊断为疑似CLL合并慢性乙型肝炎，后间断接受共11个周期的CVP±R样方案治疗，疗效评估为疾病进展。后因出现反复贫血2月就诊于肿瘤科，结合免疫组化及MYD88基因检测，诊断为小淋巴细胞淋巴瘤/CLL-IV期，后接受2个周期伊布替尼单药治疗，疗效评估为部分缓解，继续口服伊布替尼治疗5月后疗效评估为疾病稳定。考虑患者原发病及贫血缓解不佳，进一步完善骨髓活检、骨髓液二代测序、IGHV重排、染色体核型分析等检查，修正诊断为WM，继续使用伊布替尼治疗1月，疗效评估为疾病稳定。而后转换为伊布替尼联合GB方案治疗1个周期，后因疫情原因未规律返院治疗。

*C：环磷酰胺，V：长春新碱，P：泼尼松，R：利妥昔单抗，G：奥妥珠单抗，B：苯达莫司汀

全体嘉宾讨论

在史存真教授的详尽分享后，全体嘉宾展开了热烈讨论。薛华教授表示，对于MYD88突变阴性患者，单药BTKi治疗效果往往不佳，与利妥昔单抗联用或使用BR、RCD方案治疗可能使患者获益更多，对于lgM水平较高的患者，VRD方案也可作为治疗优选。王婷玉教授表示，该病例反复中重度贫血可考虑为原发病继发的骨髓纤维化所致，使用苯达莫司汀治疗需注意其血液学毒性，可适当减量或加强支持治疗。并且，尽管小分子靶向药物的血液学毒性较化疗减低，但在GB方案基础上，不建议再联合BTKi治疗，以免进一步加重该患者贫血症状。

*D：地塞米松

总结

李鑫教授作大会总结

会议末，李鑫教授总结到，本场学术分享内容详尽且细致，使我们对BTKi治疗不可治愈的惰性淋巴瘤的全程管理有了更加全面的认识。也感谢各位专家对本中心疑难病例的后续诊疗给予的宝贵意见，为患者下一步的治疗指明了方向。期待下期四叶草论坛再会！