外周血单核细胞绝对值或可作为多发性骨髓瘤动态预后的生物标志物

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多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，约占新诊断血液肿瘤的19%。随着新疗法的出现，MM患者的中位总生存期（OS）有所改善；尽管如此，一部分MM患者仍会早期复发和死亡。目前MM的风险分层标准——修订后的国际分期系统（R-ISS）仅适用于诊断；R-ISS结合了遗传和非遗传特征，如白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）和β-2-微球蛋白水平。尽管疾病复发或进展时不良细胞遗传学特征的出现可预示着疾病高危和预后不良，但细胞遗传学特征的检测是侵入性的，当病情评估间隔短时是不可行的。

研究表明，随着疾病的进展，MM患者血液和骨髓中的单核细胞-髓源抑制性细胞（MDSC）数量增加。MM细胞刺激MDSC分化和功能成熟，而MDSC能促进MM细胞免疫逃逸、疾病进展和耐药。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）也是肿瘤微环境的重要成分，其来源于外周血单核细胞。TAM在肿瘤来源的趋化因子影响下迁移至肿瘤微环境，能够抑制MM细胞死亡、支持MM细胞生长和抑制抗MM免疫反应。鉴于MM预后相关工具需要改进以及外周血单核细胞来源的TAM和单核细胞-MDSC与MM细胞存活相关联，有研究者探索了外周血单核细胞绝对值（AMC）是否可以用于MM患者的生存预测。

研究方法

该回顾性研究分析了美国退伍军人管理医院2000年1月1日-2019年6月30日10822例新诊断MM患者的数据。符合条件的患者随访至2021年1月31日。获取的基线数据包括确诊日期、年龄、性别、种族、血清LDH水平、β2微球蛋白、血清白蛋白和血清肌酐。依据研究机构定义，单核细胞增多定义为AMC＞0.8×103/mm³。研究者收集了最接近MM确诊时、确诊后90天内的AMC；在此基础上，研究者每3个月收集一次AMC，直至MM确诊后2.5年。依据AMC高低，患者被划分为4组：AMC低（<0.2×10³/mm³）、AMC正常（0.2-<0.8×10³/mm³）、AMC升高（0.8-<1.25×10³/mm³）和AMC严重升高（≥1.25×10³/mm³）。为避免治疗相关的AMC变化，研究者排除了中性粒细胞计数异常后7天内的AMC数据。

研究结果

临床基线特征

所有患者（n=10822）确诊时中位年龄为69.7岁（四分位间距[IQR]62.9-77.0），97.6%的患者为男性。确诊时25.3%患者（2737/10822）存在AMC异常：5%AMC低，16.7%AMC升高，3.6%AMC严重升高。AMC升高和严重升高患者的LDH水平的中位值较高，分别为179（IQR 139-246）和216（IQR 161-345）。在可评估患者中，73.3%患者的ISS分期为2/3期；AMC低、正常、升高和严重升高组中ISS分期为2/3期的患者比例分别为82.5%、72.1%、75.2%和77.5%。具体基线特征如表1所示。

表1.纳入患者的基线特征

AMC与总生存期的关系

所有患者的中位OS为3.36年（95%CI，3.26-3.47）。确诊时AMC异常患者的OS显著低于AMC正常患者。确诊时AMC低、严重升高、升高和正常的患者的中位OS分别为2.3、2.7、3.1和3.6年（P<0.001）。MM确诊后1年和2.5年的AMC异常与1年和2.5年时OS缩短显著相关。确诊后1年AMC低、严重升高、升高和正常患者在1年时，中位OS分别为2.6、3.2、3.5和3.7年（P=0.046），在2.5年时，中位OS分别为2.0、2.6、3.4和3.9年（P<0.001）。

研究者进一步探索了随访过程中AMC相较于确诊时的变化是否可以预测MM患者的预后。与AMC持续正常的MM患者相比，确诊时AMC正常但确诊后＞1年出现AMC异常患者的预后较差，具体结果见图1；确诊时AMC升高和严重升高患者的生存率未有显著变化，无论AMC异常是持续存在还是AMC恢复正常。

图1.AMC低、正常、升高和严重升高组确诊后1.5年和2.5年的生存分析

在纳入与OS相关的基线特征的多变量分析中，即使校正了MM中已验证的预后因素，基线时AMC异常仍能预测MM的不良预后。AMC严重升高预示着患者死亡风险更高（HR1.89；95%CI，1.43-2.49；P<0.001）。在MM确诊后2.5年的AMC异常与OS的关联性仍存在。

研究结论

该研究结果表明，外周血AMC是一种廉价、广泛可用且易于解释的风险分层工具，而且不局限于确诊时间；在MM治疗的最初2.5年间，每3个月监测一次AMC能够识别MM高危患者并预测总生存期。

参考文献：Edwards CV, Hassan H, Yildirim C, Ferri G, Verma KP, Murray Horwitz ME, Fillmore NR, Munshi NC. Peripheral blood monocyte count is a dynamic prognostic biomarker in multiple myeloma. Blood Adv. 2023 Feb 28;7(4):482-490. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008021.