维持治疗期间MRD状态对MM患者PFS的影响——TOURMALINE-MM3/MM4临床研究汇总分析

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可测量残留病灶（MRD）状态是新诊断和复发性多发性骨髓瘤（MM）最有力的预后指标之一。既往通常在MM治疗期间的特定时间点评估MRD状态。现在研究者对连续评估MRD动态水平以改进患者的风险分层越来越感兴趣。与MRD阴性持续时间较短的患者相比，MRD持续阴性1年或以上的患者临床结局更好。因此，在不同时间点动态评估MRD状态，对指导治疗极有必要，特别在维持治疗和观察期间。目前MM维持治疗期间MRD状态连续评估数据都来自于小样本研究。

伊沙佐米作为MM维持治疗用药，可用于符合移植条件（TOURMALINE-MM3研究）和不符合移植条件（TORUMALINE-MM4研究）的患者。西班牙研究者对TOURMALINE-MM3研究和TORUMALINE-MM4研究（两项新诊断MM患者伊沙佐米单药维持治疗的全球、随机、安慰剂对照、3期临床研究）进行汇总分析，旨在根据MRD动态水平评估患者的无进展生存期（PFS）以及根据随机分组和维持治疗期间的MRD状态，评估伊沙佐米组与安慰剂组相比的PFS获益情况。

研究方法

TOURMALINE-MM3/MM4两项研究的设计类似：患者被随机分为2组，在第1、8、15天口服3mg伊沙佐米或安慰剂维持治疗，28天为1疗程，持续2年（26疗程）。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）有症状MM患者且在研究开始前至少达到部分缓解（PR）；（3）ECOG状态评分0-2分。研究主要终点是自随机分组开始的PFS。预先设定的次要终点包括从MRD⁺到MRD⁻状态的转换频率、持续MRD阴性率、以及MRD状态和患者生存之间的相关性。

研究结果

患者临床特征

随机分组时有1280例患者的MRD状态可评估（图1），其中262例（20.5%）患者MRD检测不到（MRD⁻），1018例（79.9%）患者MRD可检测到（MRD⁺）。除年龄外，MRD⁻和MRD⁺患者之间的人口统计学特征无显著差异（表1）。在随机分组时MRD⁻和MRD⁺患者分别有90.1%及77.0%年龄小于75岁，可能是因为与未接受造血干细胞移植（ASCT）的患者（MM4）相比，接受ASCT的患者（MM3）MRD⁻率较高的原因。基线时MRD⁻和MRD⁺患者之间诱导治疗前ISS分期、诊断时的细胞遗传学危险分层及既往治疗没有显著差异。

图1

表1

随机分组时MRD状态对预后的影响

MRD⁻与MRD⁺患者PFS相差23个月，分别为38.6个月和15.6个月（危险比[HR]，0.47；95%CI，0.37-0.58）（图2）。在几乎所有患者亚组中，MRD⁻状态与PFS延长相关。对PFS进行Cox回归多因素分析发现，诱导治疗前ISS分期、诊断时的细胞遗传学危险分层、随机分组时缓解状态、伊沙佐米或安慰剂治疗和MRD状态具有独立的预后价值（表2）。

图2

表2

动态MRD状态和进展风险

在服用伊沙佐米或安慰剂期间，1226例患者的MRD状态可评估，其中MRD⁻ 196例（16.0%），MRD+1030例（84.0%）。1166例患者可评估MRD动态变化：118例（10.1%）患者持续MRD⁻，111例（9.5%）由MRD⁻转为MRD⁺，60例（5.1%）由MRD⁺转为MRD⁻，877例（75.2%）持续MRD⁺（图1，表3）。

根据MRD动态对PFS进行14个月里程碑性分析发现，由MRD⁺转为MRD⁻患者（58例）的2年PFS率为76.8%（95% CI，63.5%-92.8%），持续MRD⁻（114例）患者的2年PFS率为75.0%（95% CI，64.1%-87.8%）（图3A）。由MRD⁻转换为MRD⁺（50例）患者的2年PFS率为34.2%（95% CI，21.4%-54.8%），持续MRD⁺（365例）患者的2年PFS率为27.6%（95% CI，20.1%-37.8%）。28个月的PFS里程碑分析显示类似结果（图3B）。

表3

图3

伊沙佐米维持治疗对MRD⁻和MRD⁺患者的影响

接受伊沙佐米与安慰剂治疗的患者在持续MRD⁻率方面显示出临界统计学差异（76.0% vs 60.3%；P=0.04）。MRD⁺到MRD⁻状态的转化率两组之间没有统计学差异。

14个月里程碑性分析发现，伊沙佐米组（274例）和安慰剂组（n=155例）中MRD⁺患者的2年PFS率分别为36.7%（95%CI，28.0%-48.0%）和19.1%（95%CI：11.3%-32.4%），中位PFS分别为16.8个月和10.6个月（HR，0.65；95%CI，0.49-0.87；P=0.003）（图4A）。伊沙佐米组（116例）与安慰剂组（72例）中MRD⁻患者的2年PFS率分别为80.4%（95%CI，72.3%-89.5%）和70.3%（95%CI：53.2%-92.9%），两组中位PFS均未达到（HR，0.90；95%CI，0.43-1.91；P=.791）。28个月的PFS里程碑分析显示类似结果（图4B）。接受伊沙佐米治疗的MRD⁻患者中，短期随访时间内患者均未出现病情进展。

图4

研究结论

该项研究是迄今为止报告的MM维持治疗期间每年进行MRD评估的最大样本临床研究。研究结果表明单时间点MRD评估的预后价值有限，MRD水平的动态变化显著影响患者的PFS。研究结果支持将MRD⁻状态作为维持治疗的终点，并证实患者从MRD⁻转为MRD⁺后病情进展风险增加。

参考文献：

Bruno Paiva, Irene Manrique, Meletios A. Dimopoulos, et al. MRD dynamics during maintenance for improved prognostication of 1280 patients with myeloma in the TOURMALINE-MM3 and -MM4 trials. Blood 2023 Feb 9. doi: 10.1182/blood.2022016782.