抗痛风我们走到了哪里？抗炎、降尿酸等五类新药进展 | 最新综述

从出现最早的秋水仙碱至今，痛风的治疗已经取得长足进步。然而尽管如此，仍有许多患者未能实现预期的治疗效果。同时，由于高蛋白质饮食、酗酒，以及生活方式的改变，人们运动量减少且肥胖增加，导致全球范围内痛风的患病率正逐渐升高。迫于这一背景，且近年来人们对高尿酸血症和痛风的发病机制有了更深入的认识，新的、更有效的药物相继问世。本文将概述高尿酸血症及痛风治疗中的新型药物研究进展。

重点一览：

➤IL-1抑制剂、炎症小体抑制剂和胱天蛋白酶抑制剂或是治疗痛风的有效抗炎药物。

➤新的黄嘌呤氧化酶抑制剂托匹司他、重组尿酸酶和尿酸盐重吸收抑制剂（SURI）治疗痛风未来可期。

➤阿托伐他汀、氨氯地平和非诺贝特等常见药物被发现有降尿酸潜力，为伴有合并症的痛风患者提供了更多治疗选择。

一、新型抗炎药

痛风的发病机制涉及巨噬细胞吞噬单钠尿酸盐（MSU），导致NLRP3炎症小体的形成，从而激活胱天蛋白酶（caspase）。由此产生的炎症级联导致细胞因子释放，特别是白介素（IL）-1β和IL-18。IL‐1结合内皮IL‐1受体导致信号转导、炎症介质释放和中性粒细胞募集，这是痛风出现症状和进展的原因。因此，抑制这些炎症途径中的任一步骤的药物均有治疗痛风的潜力。

1.IL-1抑制剂

Canakinumab是一种人源化抗IL-1β单克隆抗体，标准剂量是155mg，已在欧州获批用于治疗难治性痛风；Gevokizumab是人源化抗IL-1α单克隆抗体，标准剂量为每月静脉注射60mg，正在开展其治疗难治性痛风的临床试验。此外，阿那白滞素是一种IL‐1受体拮抗剂，可抑制IL‐1α和IL‐1β与受体的结合，标准剂量为连续3天每天皮下注射100mg；Rilonacept是一种融合蛋白，作为可溶性受体结合IL‐1α和IL‐1β，标准剂量是每周80-120mg。

2.布西拉明（Bucillamine）

布西拉明是一种具有抗炎和抗氧化作用的D-青霉胺衍生物，在日本已被批准用于治疗类风湿关节炎。来自美国的研究发现，布西拉明每天900mg或1800毫克，与秋水仙碱1.8mg的效果相似或更有效。

3.Caspase抑制剂

Pralnacasan是一种可逆性caspase-1抑制剂，Emricasan是一种不可逆性caspase抑制剂，两者均通过阻断IL‐1β分泌而起作用。

二、新型降尿酸药物

1.黄嘌呤氧化酶抑制剂

托匹司他（topiroxostat）是一种高选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要由肝脏代谢失活，经由尿液和粪便排出。由于托匹司他及其代谢产物不受肾脏的影响，因此是慢性肾脏病患者的更优选择，它还能减少这些肾病患者的蛋白尿。研究显示，每天120mg托匹司他能与200mg别嘌醇达到同样的降尿酸效果。2013年，托匹司他在日本获批痛风适应证，剂量为每天两次，每次20-80mg。其副作用包括鼻咽炎、转氨酶升高、白细胞减少和湿疹。

2.尿酸酶

重组尿酸酶虽然对痛风有效，但具有高度免疫原性。聚乙二醇化有助于降低免疫原性，但即使聚乙二醇化尿酸酶（pegloticase）也会导致抗药物抗体形成。SEL212是一种聚乙二醇化尿酸酶，与ImmTOR7联合给药，以减少抗药物抗体的形成。目前，正在进行其治疗痛风的3期临床试验。

3.促进尿酸排泄的药物

这些药物是“排泄不足”型高尿酸血症的首选药物。新型降尿酸药物RDEA594（lesinurad）是一种选择性尿酸盐重吸收抑制剂（SURI）。lesinurad每天200mg并与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用，可持续降低血尿酸水平，已证实其联用非布司他优于非布司他单药治疗。其常见的副作用是肾功能障碍和肾结石。

Verinurad是另一种SURI，目前处于2期临床试验阶段。据悉，其效力是苯溴马隆的3倍。Dotinurad是一种新型SURI，其结构设计旨在避免苯溴马隆的肝毒性。

三、具有双重机制的药物

Arhalofenate是一种具有抗炎和降尿酸双重作用的新型药物，可以抑制肾小管尿酸重吸收增加排泄，从而缓慢降低血尿酸水平。还可以部分激活氧化物酶体增殖物、激活受体γ（PPAR-γ），从而发挥抗炎作用并减少痛风发作。该药物被认为是秋水仙碱的有效替代药物。Arhalofenate还有降血脂和降血糖作用，对同时患有糖尿病和血脂异常的痛风患者有额外获益。

Merbarone（RLBN1001）是一种Ⅱ型DNA拓扑异构酶抑制剂，可双重抑制黄嘌呤氧化酶和URAT1治疗严重的高尿酸血症。

四、全新作用机制的药物

NLRP3炎症小体抑制剂：Dapansultrie可选择性抑制NLRP3炎症小体，进而抑制IL-1β和IL-18的产生，从而逆转炎症。因此在痛风以及其他NLRP3介导的疾病中具有治疗潜力。

嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂：Ulodesine（BCX4208）与别嘌醇联用时具有协同作用。

其他：金枪鱼提取物；靶向参与IL-1β细胞外加工的蛋白酶可能是一种治疗急性痛风潜在策略。

五、“跨界”的其他领域药物

促肾上腺皮质激素（ACTH）：其被认为具有抗IL-1的作用。研究表明，ACTH是治疗有多种合并症的痛风患者的有效选择，尤其是术后和其他情况下（例如肾移植后）服用类固醇的患者。

非诺贝特：作为PPAR激动剂，其可下调COX-2的表达，由此产生的抗炎作用可能有助于预防痛风发作。

氨氯地平：可显著提高肾小球滤过率和尿酸清除率，被发现是伴有高血压和环孢素A诱导的高尿酸血症的肾移植患者的有效选择。

阿托伐他汀：有研究发现阿托伐他汀能显著降低血尿酸水平。虽然确切机制尚不清楚，但目前认为其主要通过减少肾小管重吸收增加尿酸排泄，从而发挥降尿酸作用。

参考文献：James R, Paul B. New and emerging therapies in gout[J]. Rheumatol Autoimmun. 2023;1–8. doi: 10.1002/rai2.12064.