文献评述丨IgA肾病免疫治疗进展

免疫球蛋白A（IgA）肾病是世界上最常见的原发性肾小球肾炎之一，以系膜IgA沉积为特征。镜下血尿与蛋白尿是最常见的临床表现，高达20%~40%的患者会在发病后的20年内逐渐发展为终末期肾脏病（ESKD）。目前，IgA肾病公认的发病机制被称为“4 Hit”假说，与免疫系统密切相关。可以说，没有免疫异常就没有IgA肾病。

2023年2月8日，来自意大利的科学家们在CKJ上发表了一篇关于IgA肾病发病机制与免疫异常的文献评述。该评述详细总结了“4 Hit”与B细胞、T细胞、Toll样受体、单核细胞/巨噬细胞以及补体系统相关性，并明确了现行和潜在的治疗方法。

一、“4 Hit”假说

IgA是一种重要的抗体亚型，在黏膜免疫中起到重要作用。人类的IgA有两种亚型，即IgA1与IgA2。IgA1主要存在于体表和循环中，IgA2主要存在于黏膜表面。这两种IgA的不同之处为重链和轻链的n-碳水化合物数量差异。与IgA2相比，IgA1易与N- 乙酰半乳糖胺、半乳糖和唾液酸组成额外的O联聚糖。值得注意的是，IgA1形成的O联聚糖并不稳定和充分，时常会有异常糖基化的IgA1产生，即半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1，图1 A）。

与健康人群或其他免疫和非免疫介导的肾脏疾病人群相比，IgA肾病人群的Gd-IgA1水平较高，且与疾病活动度呈正相关。然而，Gd-IgA1的特异性附着点还未被确定，现有血清检查不能区分不同的糖基化亚型。虽然有证据表明肠系膜淋巴结涉及了Gd-IgA1的生成，但是尚不明确是否还存在其他生成部位。

高水平的Gd-IgA1不足以引发IgA肾病，但可以引起抗Gd-IgA1抗体的产生（图1 B），最终抗Gd-IgA1抗体与Gd-IgA1形成IgA免疫复合物（图1 C）。这些在循环中产生的免疫复合物将在肾小球沉积，从而影响肾小球的功能（图1 D）。

图1 4 Hit 假说

二、B细胞及其因子

01.机制

B细胞因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）是维持B细胞水平和体液免疫的关键因子，参与了多种自身介导的免疫疾病，如IgA肾病和系统性红斑狼疮。BAFF可以维持细胞水平，而APRIL可以调节B细胞的功能。

在IgA肾病患者中，BAFF和APRIL水平较高，且与Gd-IgA1水平和疾病严重程度呈正相关。与健康人群相比，IgA肾病患者体内APRIL可刺激淋巴细胞，并生成更多的Gd-IgA1。最近，一项纳入了44例IgA肾病患者、22例非IgA肾病的肾病患者、23例健康人群的研究表明，与健康人群和非IgA肾病的肾病患者相比，IgA肾病患者的BAFF和APRIL水平较高，同时循环中的B细胞水平也较高。也有研究证实，IgA肾病患者的B细胞在肠道的归巢表达增加。虽然，无研究表明共生菌、膳食与高BAFF水平有关，但BAFF水平增高与特定的粪便代谢物和共生菌有关。有研究表明，在食用牛肉较多的个体中，产生苯酚的厌氧杆菌数量显著增加。总之，这些研究证实，B细胞及其相关因子的确在IgA肾病中产生了重要作用。

02.治疗靶点与药物

目前，B细胞消耗疗法仅在一些病例中成功，但大规模临床研究则并未显示B细胞消耗疗法的获益。有专家认为这可能与药物作用的部位或组织相关。

以利妥昔单抗为例，它可以有效降低IgA肾病患者的B细胞水平，但与对照组相比，利妥昔单抗组患者的Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体水平相当。这可能与Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体的产生位置相关。抗Gd-IgA1抗体可以在骨髓的浆细胞中产生，而利妥昔单抗对此处的B细胞无作用。此外，黏膜中的B细胞很可能是自给自足的，并不需要从体循环中迁移B细胞至黏膜淋巴。因此，Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体的产生，可能并不会与体循环中的B细胞水平产生较大关联。

Nefecon可以使布地奈德精准释放于派尔集合淋巴结，从而精准控制B细胞的局部激活，减少Gd-IgA1的产生，并不会显著影响循环中B细胞的水平。临床研究证实，Nefecon可以降低IgA肾病患者的蛋白尿水平。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Nefecon用于治疗IgA肾病。

蛋白酶抑制剂硼替佐米也在IgA肾病患者中进行了清除浆细胞的试验。在一项纳入8例IgA肾病患者的开放性试点研究中，3例患者的的蛋白尿完全缓解（＜300mg/d）。虽然还需要进一步研究，但现有证据表明，硼替佐米可能有助于减少抗Gd-IgA1抗体的产生和Kappa B的表达。

三、T细胞

既往研究发现，动物模型中T细胞的数量高于对照组，而在IgA肾病患者中也有类似发现。与健康人群相比，IgA肾病患者体内的IL-2/IL-5比值较高，表明辅助T细胞（Th）1发生了转移。也有研究表明IgA血管炎等患者的Th2和IL-4升高，这说明IgA相关疾病或与T细胞相关。值得注意的是，Th2细胞因子与IgA1糖基化降低相关。

此外，Th17和Th22也可能在IgA肾病中发挥了致病的作用，但具体机制尚不明确。与健康对照组相比，IgA肾病患者体内的Th17水平较高，Th17相关的细胞因子、IL-17A和IL-21的水平较高，并且IL-17A水平与蛋白尿水平呈正相关。另外，IgA肾病患者的肾活检结果（MESTc评分）与Th22水平呈正相关。

目前，关于Tfh作用的研究有限，只明确了Tfh与IgA肾病患者的估算的肾小球滤过率（eGFR）呈负相关，且与Gd-IgA1和蛋白尿水平呈正相关。此外，与健康人群相比，IgA肾病患者的Treg细胞数量较少。然而，这些研究提示，Tfh可能也是IgA肾病的潜在治疗靶点。

四、Toll样受体

Toll样受体是一种模式识别受体，能够识别入侵的微生物，并释放特殊物质，如脂多糖、甘露糖等。在IgA肾病患者中，肾脏的Toll样受体TLR-4、TLR-7、TLR-8和TLR-9上调，而其他Toll样受体相关的mRNA表达增加，且与蛋白尿正相关。既往研究表明，感染会增加Toll样受体的表达，并激活人体先天免疫系统。因此，IgA肾病患者感染后，先天免疫系统会加剧病情，使患者肾功能会进一步恶化。这表明，IgA肾病患者应避免感染，以减少肾病快速进展的风险。

五、单核细胞/巨噬细胞

单核细胞/巨噬细胞在IgA肾病患者中发挥着重要作用。与健康或其他肾病相比，IgA肾病患者体内的单核细胞/巨噬细胞比例发生了显著变化。比如与健康人群相比，IgA患者体内的CD14+、CD16+减少；而与囊性肾病患者相比，IgA患者体内的单核细胞比例升高，且均与蛋白尿呈正相关。巨噬细胞会进入肾脏肾小管，与IgA肾病肾纤维化和蛋白尿水平呈正相关。

T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白-3（TIM-3）是表达于免疫细胞表面的抑制性分子，在肿瘤和感染性疾病中可通过调控T细胞、单核巨噬细胞等免疫细胞的功能而发挥介导机体免疫耐受的作用。TIM-3与IgA肾病患者的eGFR呈负相关，与蛋白尿水平呈正相关。有研究发现，TIM-3可以作为IgA肾病疾病活动的生物标志物，或可用于随访管理与疾病监测。

六、补体

补体系统是免疫系统的重要组成部分，可由3种途径激活，分别为经典途径（CP）、替代途径（AP）和凝集素通路（LP）。这3条通路被激活后，可以使免疫系统裂解病原体或受损的自体细胞。既往研究表明，在IgA肾病患者体内，补体系统攻击肾脏是源于AP和LP激活。肾小球C3沉积与IgA肾病的进展密切相关，也是明确病情进展程度的重要指标。

目前，一项临床研究表明，抑制AP（如Iptacopan，链接：WCN22热点速递丨C5a受体抑制剂最新研究公布，与免疫相关的肾病进展迅速）或可降低IgA肾病的进展，有利于患者，然而还需进一步研究才能明确最佳适用人群。不过，也有研究表明，在IgA肾病的活检中，C4d可以在缺乏C1q的情况下被检出，提示LP激活也存在与IgA肾病。目前，LP抑制剂已经在临床试验中进行了初步测试。Lafayett等人的研究表明，在晚期IgA肾病患者中使用靶向MASP-2的人源化单克隆抗体，Narsoplimab可以改善患者的蛋白尿水平以及稳定eGFR。

总的来说，IgA肾病与自身免疫关系十分密切，包括先天免疫因素（如mRNA表达异常）和后天免疫因素（如感染）。了解IgA肾病的机制有益于药品研发与疾病治疗，将进一步优化现行IgA肾病的管理。

参考文献：

1.Micaela Gentile, Luis Sanchez-Russo, Lendoardo V. Riella, et al.Immune abnormalities in IgA nephropathy. Clinical Kidney Journal. 08 Feb, 2023. Sfad025.