世界肾脏日专题 | 罗群教授：急性肾损伤与脂质代谢的研究进展

2023-03-08 19:43:28来源：中国科学院大学宁波华美医院阅读：175次

中国科学院大学宁波华美医院罗群

急性肾损伤（AKI）是临床常见的急危重症，发病率高、预后差。脂质代谢异常在AKI的发生发展中起重要作用，目前已发现几种靶向调控脂质代谢药物可减轻肾脏损伤。本文就AKI与脂质代谢的研究进展进行介绍。

1.AKI与脂质代谢异常

AKI发生时因肾小管细胞线粒体结构和功能的异常，导致脂肪酸β氧化途径受到抑制，过量的脂肪酸在肾脏中沉积^[1]。代谢组学研究显示，在缺血再灌注AKI及顺铂诱导的AKI小鼠模型中脂肪酸氧化（FAO）相关的代谢酶，如肉碱棕榈酰转移酶（CPT）及中链特异性酰基辅酶A脱氢酶减少，近端小管细胞内脂质积聚增加^[2]。脂质组学研究发现，在缺血再灌注AKI发生6 h后，小鼠肾组织中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺含量显著增加^3]。顺铂诱导的AKI大鼠肾皮质中发现56种脂质含量发生改变，肾髓质中有63种脂质含量发生改变，其中胆固醇酯及神经酰胺含量在皮质和髓质中均有显著增加^[4]。在叶酸诱导的AKI模型中，小鼠肾脏中磷脂酰肌醇的含量显著增加^[5]。

2.脂质代谢参与AKI的可能机制

目前认为脂质代谢异常参与AKI发生发展的可能机制主要为线粒体功能障碍导致的能量生成不足，以及过量脂肪酸在肾小管沉积产生的肾脏脂质毒性。

参与调控肾脏线粒体FAO的关键因子包括过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、PPARγ共激活因子1α（PGC-1α）、沉默信息调节因子（SIRT）及腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等。

（1）PPARα通过上调细胞分化抗原36（CD36）及CPT酶增加脂肪酸的摄取及转运，并诱导线粒体乙酰辅酶A（CoA）脱氢酶的表达，从而加强FAO。近年来在顺铂诱导的AKI中发现亲环素D在肾近端小管细胞与PPARα结合，导致细胞线粒体易位，继而引起细胞核易位，使PPARα调节的下游靶基因转录受到抑制，最终引起FAO水平降低^[6]。

（2）PGC-1α可调控线粒体生物合成促进脂肪酸β氧化。

（3）SIRT3定位于线粒体基质中，通过脱乙酰作用促进FAO；另有研究证实，在顺铂诱导的AKI中，其还通过去乙酰化肝激酶B1（LKB1）和激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路进一步调节线粒体FAO^[7]。SIRT5通过抑制过氧化物酶体的酰基辅酶A氧化酶活性进而发挥抑制FAO的作用。在一项动物实验中发现，在缺血诱导和顺铂诱导的AKI中，SIRT5缺陷小鼠与野生型小鼠相比过氧化物酶体中FAO水平增加，肾脏组织损伤较少^[8]。

（4）AMPK通过磷酸化PGC-1α促进线粒体的FAO^[9]。AMPK的下游靶点还包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC），ACC诱导乙酰CoA羧化，生成丙二酰CoA，后者是CPT系统的抑制剂。AKI发生时肾小管细胞中PPARα及PGC-1α表达下调、SIRT活性受抑制、线粒体电子传递链功能障碍、膜电位丧失、活性氧（ROS）释放增加，导致线粒体FAO水平下降，引起肾脏（ATP）缺乏^[10]。

AKI发生时肾小管上皮细胞内游离脂肪酸含量上升，过量的游离FAO为脂质过氧化物，引起相关毒性产物脂酰CoA、二酰甘油及神经酰胺的蓄积，进而导致细胞氧化应激水平增加^[11]。非酯化脂肪酸可通过解偶联作用干扰线粒体线粒体电子传递链，也可通过开放线粒体通透性转换孔，破坏线粒体结构^[12]。脂质过氧化还与AKI中的细胞铁死亡有关。铁死亡是一种特异性依赖铁的调节性细胞死亡，细胞脂质过氧化增加为其特征之一，大量脂质自由基可破坏含有丰富多不饱和脂肪酸细胞膜的结构和功能^[13]。

3.靶向调节脂质代谢药物在AKI治疗中的应用

目前，针对脂质代谢的靶向药物包括PPARα激动剂、PGC-1α激动剂、AMPK激动剂、丙酰左旋肉碱以及CPT-1激动剂等。

（1）经典的PPARα激动剂为具有降脂作用的贝特类药物^[14]。近来发现，褪黑激素可上调PPARα的表达，通过增强FAO水平减少脂质过氧化发挥肾脏保护作用^[15]。一项动物实验发现，新型PGC-1α激动剂ZLN005通过调节下游CPT活性，促进线粒体FAO，降低因缺血再灌注AKI造成的脂毒性^[16]。

（2）AMPK激动剂使ACC磷酸化，抑制ACC活性，恢复CPT系统活性，并减少细胞凋亡及去分化^[17]。也有研究发现，AKI中的脂质蓄积程度与位于线粒体内膜的解偶联蛋白-1（UCP-1）高度相关，通过上调UCP-1，可以激活AMPK/unc-51样激酶1通路，继而引起细胞自噬增加，显著延缓AKI进展。UCP-1激动剂能否成为治疗AKI的辅助用药未来仍需进一步研究^[18]。

（3）丙酰左旋肉碱是游离脂肪酸进入线粒体基质的辅助因子。作为一种候选药物，丙酰左旋肉碱补充剂可能有助于促进线粒体脂肪酸摄取而减轻AKI。可能原因为丙酰左旋肉碱补充剂不仅提升组织肉碱含量，还为线粒体三羧酸循环提供能量代谢的中间产物^[19]。

其他药物还包括CPT-1激动剂C75，在动物实验中已经观察到C75可以改善FAO，减轻因缺血再灌注AKI带来的肾组织损伤。CPT系统在未来有希望成为AKI治疗的新靶点^[20]。

综上，多种致病因素引起的AKI均可伴有脂质代谢异常，脂质代谢通过多种途径参与AKI发生发展，应用靶向调控脂质代谢药物可能是治疗AKI的新方式。

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