中国之声｜苯达莫司汀治疗利妥昔单抗难治或复发的惰性非霍奇金淋巴瘤患者：一项开放标签、单药、多中心研究

惰性非霍奇金淋巴瘤约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%，标准治疗方案通常无法治愈该病。目前，这种疾病的最佳治疗策略尚未完全确定。利妥昔单抗单药使用或联合化疗都显著改善了惰性B细胞淋巴瘤患者的生存结局。然而，随着治疗时间的增加，患者往往在3年内对利妥昔单抗产生耐药性。因此这些“利妥昔单抗难治”的患者需要更有效和创新的治疗选择。

苯达莫司汀可激活DNA损伤应激反应，抑制细胞有丝分裂检查点，诱导有丝分裂紊乱，最终诱导细胞凋亡。目前，苯达莫司汀已在欧盟获批用于治疗惰性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。2008年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准苯达莫司汀用于治疗利妥昔单抗耐药的惰性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。中山大学肿瘤防治中心牵头开展了一项前瞻性、多中心临床研究，目的是探讨在中国人群中，国产盐酸苯达莫司汀治疗利妥昔单抗难治或复发的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性。

研究方法

纳入标准

（1）年龄18-75岁；（2）组织学证实为惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤；（3）既往接受利妥昔单抗单药或联合治疗超过两个周期且未缓解或复发；（4）至少有一个最长径>1.5cm或短径>1.0cm的可测量靶病灶；（5）具有充分的血液学、肝、肾功能；（6）既往接受过1-3线免疫化疗或放疗；（7）ECOG体能状态评分0-2分，预期寿命≥3个月；（8）育龄男性和女性患者必须同意在研究期间和之后的12个月内使用可靠的避孕方法。

治疗方案

盐酸苯达莫司汀（120mg/m²）静脉输注，第1、2天，每21天为一个周期，连续6-8个周期。研究者可酌情减低或调整剂量。若出现4级血液学不良事件（AE）、3/4级非血液学AE、≥2级血小板减少或中性粒细胞减少持续≥2周，苯达莫司汀剂量在下一个周期中减至90mg/m²。如果这些AE仍然发生，剂量减至60mg/m²。

疗效评估

所有患者在治疗前均接受颈部、胸部、腹部和骨盆增强CT扫描。鼻咽部病变患者行增强磁共振成像（MRI）检查。治疗期间每两个周期和最后一个周期后每12（±1）周行增强CT或MRI检查评估疗效，直至疾病进展。研究的主要终点为总缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

患者临床特征

2016年7月-2019年2月，本研究共纳入19家中心的101例患者，其中男性59例，女性42例，中位年龄53.44岁（范围，24.4-74.6岁），包括73例（72.28%）滤泡性淋巴瘤患者，11例（10.89%）结外黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者，9例（8.91%）小淋巴细胞淋巴瘤患者，6例（5.94%）淋巴结边缘区淋巴瘤患者，2例（1.98%）其他类型的患者。患者基线特征如表1所示。

表1

治疗反应

全分析集（FAS）中，根据独立评审委员会评估的结果，患者的ORR为72.28%（95%CI，62.48-80.72），根据研究者评估的结果，患者的ORR为67.33%（95%CI，57.28-76.33）。未识别ORR（uORR）是指至少一次评估为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。独立评审委员会和研究者评估的患者的uORR分别为85.15%（95%CI，76.69-91.44）和83.17%（95%CI，74.42-89.88）。FAS和符合方案集（PPS）患者的生存结局如表2所示。根据研究者的评估结果，FAS和PPS分析中患者的中位DOR均为15.84个月（95% CI，13.77-27.48），数据库锁定时，FAS和PPS分析中患者的中位PFS分别为16.52个月（95%CI，14.72-23.41）和17.27个月（95%CI，14.72-28.98），12个月PFS率分别为68.16%（图1A）和68.93%（图1B），中位OS未达到，12个月OS率分别为81.00%（图1C）和83.16%（图1D）。

表2

图1

安全性评价

共56例（55.44%）患者完成了至少6个周期的治疗。平均剂量为10.26±3.79次，相对剂量强度为93.78%。90例（89.11%）患者发生了≥3级AE。37例（36.63%）患者因AE调整了药物剂量，其中中性粒细胞减少和血小板减少是主要原因。此外，28例（27.72%）患者因血液学或非血液学AE停止用药（表3）。

表3

3/4级血液学AE主要包括中性粒细胞减少（77.22%）、白细胞计数下降（65.35%）、血小板减少（29.70%）和贫血（15.84%）。最常见的非血液学AE（任何级别）包括恶心（46.53%）、呕吐（32.67%）、乏力（26.73%）、发热（25.74%）、食欲下降（22.77%）和体重减轻（22.77%）。≥5%的患者（安全人群）发生了研究药物相关AE（表4）。42例患者（41.58%）发生了严重不良事件（SAE），其中38例（37.62%）与研究药物相关。7例患者死于SAE，其中4例与研究药物相关，1例患者发生晕厥并死亡（被认为与苯达莫司汀无关），另外2例患者死于疾病进展。

表4

研究结论

该研究表明，在中国人群中，盐酸苯达莫司汀是治疗利妥昔单抗治疗后未缓解或复发的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤的可行治疗方案。治疗期间所有AE都是可预测和可控的。

参考文献：

Yan Gao, Yizhen Liu, Yafei Wang, et al. Bendamustine in the treatment of patients with indolent non‐Hodgkin lymphoma refractory or relapse to rituximab treatment: An open‐label, single‐agent, multicenter study in China. Cancer. 2023 Feb 15. doi: 10.1002/cncr.34544.