阿可替尼联合高频低剂量皮下注射利妥昔单抗一线治疗CLL的探索

在美国，慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是最常见的成熟B细胞肿瘤。抗CD20单克隆抗体单药治疗方案疗效有限，在化疗中加入抗CD20单抗可显著改善临床疗效，靶向治疗联合抗CD20单抗的方案也已经被被广泛用于治疗CLL。对于初治CLL患者，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）是一种有效的治疗方法，但需要无限期的治疗，并可能导致累积毒性。ELEVATE-TN研究显示，与阿可替尼单药治疗相比，抗CD20单抗联合阿可替尼可改善CLL患者的无进展生存期（PFS）。利妥昔单抗标准剂量375mg/m²静脉注射可导致循环CLL细胞中CD20水平快速持续下降，这可能会限制疗效。

罗切斯特大学医学中心的研究者进行了一项II期临床研究，探索了阿可替尼联合高频低剂量（HFLD）皮下注射利妥昔单抗一线治疗CLL的疗效，目的是确定使用该方案12或24个疗程后，是否可以对达到完全缓解（CR）且MRD阴性的患者进行限时治疗。

01 研究方法

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）根据2018年iwCLL标准诊断为CLL，之前未接受治疗且需要治疗；（3）ECOG状态评分≤2分；（4）中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.5×10⁹/L；（5）血小板计数≥30×10⁹/L；（6）肌酐清除率＞30ml/min；（7）肝功能尚可。利妥昔单抗每周给药两次，每次剂量为50mg，两次给药间隔48小时，28天为一疗程，共6疗程。在第一疗程的第8天开始口服阿可替尼100mg，每日两次（BID）。阿可替尼治疗12或24个疗程后，若患者达到CR且血液和骨髓中MRD阴性，可停止治疗。主要目的是评估治疗一年后的CR率。

02 研究结果

患者临床特征

本研究共纳入38例初治CLL患者（患者基线特征见表1）。患者的中位年龄67岁，男性占60.5%，92.1%的患者ECOG状态评分≤1分。治疗时，大部分患者为Rai II期。68.4%的患者至少有一种高危特征：TP53基因突变、17p13缺失、11q22.3缺失、NOTCH1基因突变或IGHV基因未突变。

表1

疗效分析

中位随访时间为2.3年。第12疗程评估疗效时，38例患者均达到缓解，1例（2.6%，95%CI，0.07%-13.8%）患者达到CR且血液和骨髓中MRD阴性，因此该患者停止服用阿可替尼。26例（68.4%，95% CI，51.4%-82.5%）患者达部分缓解（PR），11例（28.9%，95% CI，15.4%-45.9%）患者达PR伴淋巴细胞增多（表2）。第24疗程评估疗效时，32例患者中有23例（71.9%，95%CI，53.3%-86.3%）患者达PR，7例（21.9%，95%CI，9.3%-40.0%）患者达PR伴淋巴细胞增多（表2，图1）。两例伴高危特征（17p13缺失和TP53基因突变）的患者分别在1.1年和1.9年时发生疾病进展。

表2

图1

安全性分析

3级或4级不良事件（AE）包括新型冠状病毒感染（13.2%）、尿路感染（7.9%）、牙周感染（5.3%）、贫血（5.3%）、窦性心动过缓（5.3%）（表3）。没有患者因AE中断治疗。

表3

03 研究结论

本研究介绍了单中心临床治疗经验，结果显示HFLD利妥昔单抗联合阿可替尼是一种有效且耐受良好的家庭联合治疗方案。该方案为未来限时治疗方案提供了一定的参考。

参考文献：

Danielle S Wallace, Clive S Zent, Andrea M Baran, et al. Acalabrutinib and High-Frequency Low-Dose Subcutaneous Rituximab for Initial Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood Adv. 2023 Jan 23. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009382.