口服HDAC抑制剂西达本胺治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤：一项来自日本和韩国的IIb期临床研究

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种罕见的异质性恶性肿瘤，包括近30种不同的亚型，如PTCL-非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），其中大多数侵袭性较强。复发/难治性（R/R）PTCL患者的预后较差。许多国家已批准或正在研究几种新的药物用于治疗R/R PTCL，然而，除了维布妥昔单抗（BV）治疗R/R CD30阳性ALCL外，这些药物的疗效并不持久。目前R/R PTCL患者仍然缺乏标准治疗方案，因此需要新的治疗药物来改善患者的预后。

有研究表明，无论PTCL的亚型如何，PTCL患者I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）（包括HDAC1和HDAC2）均过表达，并且HDAC2高表达患者的总生存（OS）率较低。西达本胺是一种口服的新型苯甲酰胺类HDAC抑制剂，可选择性阻断I类（HDAC1、2和3）和IIb类（HDAC10）HDAC。一项II期研究结果表明，西达本胺治疗R/R PTCL患者的总缓解率为28%，基于上述关键性II期研究的结果，西达本胺在中国获批用于治疗R/R PTCL患者。但是在许多其他国家，西达本胺仍然不能用于R/R PTCL的治疗。

基于此，有研究者开展了一项IIb期、开放标签、非随机、单臂临床研究，以评估西达本胺在日本和韩国R/R PTCL患者中的疗效和安全性。

研究方法

纳入标准：（1）年龄≥20岁；（2）至少有一个可测量病灶（最大直径＞1.5cm）；（3）组织学诊断为PTCL；（4）既往至少接受过一次全身化疗。

患者口服西达本胺40mg，每周两次，28天为1个周期，直至疾病进展（PD）或发生不可接受的毒性。因不良事件（AE）西达本胺暂时停药≤2周。恢复后，将西达本胺的剂量从40mg降至30mg，或从30mg降至20mg。

研究的主要终点为客观缓解率（ORR）（完全缓解[CR]率和部分缓解[PR]率）。次要终点包括不同亚型患者的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、OS、AE、实验室检查结果和心电图（ECG）。

研究结果

01 患者临床特征

2017年3月-2018年11月，研究共纳入55例接受西达本胺治疗的R/R PTCL患者，患者的基线特征如表1所示。最常见的亚型是PTCL-NOS（37例），其次是AITL（10例）。患者既往接受系统治疗的中位数为2次（范围，1-9）。首次PTCL诊断至接受西达本胺治疗的中位时间为1.3年（范围，0.06-12.88年）。患者既往接受的治疗如表2所示。23例（42%）患者对最近使用的治疗方案无效。最后一次治疗至开始接受西达本胺治疗的中位时间为97天。

表1

表2

02 疗效分析

符合方案集（PPS）患者（46例）的ORR为46%（95%CI：30.9-61.0），其中5例患者达到CR（11%，5/46），16例患者达到PR（35%，16/46）。患者的疾病控制率（DCR=CR率+PR率+疾病稳定[SD]率）为72%（95%CI：56.5-84.0）。在更常见的PTCL亚型（PTCL-NOS、AITL、ALK阴性ALCL和肠病相关T细胞淋巴瘤）中均观察到缓解。AITL患者的ORR相对较高（88%，7/8），其中CR患者有2例（25%，2/8）（表3）。

表3

本研究纳入了接受多线既往治疗的患者人群，PPS患者中，约33%（15/46）的患者既往接受过≥3线的系统治疗，这些患者的ORR为27%（4/15）；既往接受过自体造血干细胞移植的5例患者中有2例（40%）患者达到了客观缓解，3例既往接受过普拉曲沙治疗的患者中有2例（67%）患者、3例既往接受过罗米地辛治疗的患者中有1例（33%）患者、6例既往接受过Forodesine治疗的患者中有2例（33%）患者也达到了客观缓解。21例达到客观缓解患者的中位至缓解时间（TTR）为8.1周（95%CI：8.0-8.4）。38例患者（84%，38/45）靶病灶肿瘤体积缩小，8例AITL患者肿瘤体积缩小。

至数据截止日期，中位随访时间为8.3个月，55例患者中的8例（15%）患者继续接受治疗，12例患者接受了超过6个月的西达本胺治疗。其中2例患者在停用西达本胺10个月后仍保持缓解。患者的中位PFS、DOR、OS分别为5.6个月（95%CI：2.9-13.4）（图1A）、11.5个月（95%CI：5.4-未达到[NR]）（图1B）和22.8个月（95%CI：12.6-NR）（图1C）。

图1

03 安全性分析

研究者对55例患者进行了安全性分析。所有患者至少发生过一次AE，其中大多数（93%，51/55）与西达本胺有关。最常见的AE（所有级别）包括血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血和腹泻（表4）。有≥20%的患者发生≥3级AE，包括血小板减少（51%，28/55）、中性粒细胞减少（36%，20/55）、淋巴细胞减少（22%，12/55）和白细胞减少（220%，11/55）。大部分血液学AE可通过支持治疗和调整药物剂量得到控制。

表4

40例患者（73%，40/55）因AE降低了药物剂量/中断治疗（表5）。导致药物剂量降低/停药的主要AE有血小板减少（38%，21/55）和中性粒细胞减少（35%，19/55）。

表5

研究结论

研究结果表明，西达本胺在日本和韩国R/R PTCL患者中具有较好的疗效和安全性，是治疗R/R PTCL的一种有前景的新的治疗选择。由于西达本胺是口服给药，因此用于门诊治疗R/R PTCL患者时比传统的细胞毒性药物或其他新型静脉注射药物更方便。

参考文献：

Shinya Rai, Won Seog Kim, Kiyoshi Ando, et al. Oral HDAC inhibitor tucidinostat in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: phase IIb results. Haematologica 2023 Mar 1. doi: 10.3324/haematol.2022.280996.