PI3K抑制剂在慢性淋巴细胞白血病中的应用：未来该何去何从？

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的B细胞恶性肿瘤，虽然CLL通常对新药反应良好，但随着时间的推移会由于耐药而导致复发。因此，多线治疗是CLL治疗的原则。

目前有三种用于CLL的靶向治疗：布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂。已有研究表明BCL-2抑制剂和BTK抑制剂治疗CLL有效且耐受性良好，PI3K抑制剂虽然对CLL有效，但由于毒性，其使用受到了限制。因此，为进一步改善CLL患者的生存结局，优化PI3K抑制剂的使用（开发更具特异性的下一代抑制剂、降低毒性以及确定使用顺序或联合用药）是有必要的。Sigrid S. Skånland教授和Jennifer R. Brown教授于近日在《Haematologica》杂志发表了一篇综述，梳理了为克服PI3K抑制剂毒性限制所进行的探索，并探讨了未来CLL的研究方向。小编将主要内容整理如下。

探渊索珠——克服PI3K抑制剂毒性限制的探索

I类PI3K由调节亚基（p85）与催化亚基（p110）组成，催化亚基以四种亚型存在：α、β、δ以及γ。p110α和p110β广泛表达，p110γ和p110δ在白细胞中富集。由于p110δ在CLL中高表达，因此成为治疗CLL的药物开发工作的重点。目前已被FDA批准和正在研究的PI3K抑制剂如表1所示。

表1

毒性是目前被FDA批准的PI3K抑制剂用于CLL的主要限制因素，研究者正在努力通过开发更具特异性的下一代抑制剂和采用替代的联合用药或给药方案来克服这一限制，探索的治疗策略如图1所示，进行的研究如表2所示。

图1

表2

自2014年Idelalisib获得FDA批准以来，多项临床研究探索了PI3K抑制剂在CLL中的应用，包括p110δ抑制剂、p110γ/δ抑制剂、p110α/β/γ/δ抑制剂以及联合治疗。

01 p110δ抑制剂

1.Idelalisib

一项回顾性观察性研究探索了Idelalisib联合利妥昔单抗治疗CLL患者的临床结局，结果显示患者获益，中位治疗持续时间为11.9个月，中位无进展生存期（PFS）为29.6个月，至下次治疗时间为29.2个月。这些发现可能表明患者可以从固定疗程治疗中获益。因此，在前瞻性临床研究中探索Idelalisib间歇或限时给药是有意义的。

2.Umbralisib

与其他p110亚型（如Idelalisib和Duvelisib[度维利塞]）相比，Umbralisib对p110δ具有更高的选择性，并且脱靶较少。一项针对复发/难治性（R/R）CLL患者的I期研究表明，Umbralisib耐受性良好，中位随访133天时，1-2级和3级结肠炎（0%和2%）、腹泻（40%和3%）和肺炎（2%和6%）较少。有趣的是，有研究表明，与Idelalisib或度维利塞相比，Umbralisib治疗Em-TCL1小鼠模型可减少对调节性T细胞的影响，这提示Umbralisib可以提高安全性。

一项针对R/R CLL患者的I期研究表明，Umbralisib+Ublituximab（U2）具有良好的活性，13%的患者因不良事件停止治疗，15%的患者减低剂量。基于这些初步结果，随机III期UNITY-CLL研究比较了U2与奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥在未接受治疗和R/R CLL患者中的疗效，中位随访36.2个月时，U2组患者的PFS明显更长（31.9个月 vs 17.9个月）。未接受治疗的CLL患者（38.5个月 vs 26.1个月)与R/R CLL患者(19.5个月 vs 26.1个月)的PFS均较好。患者发生了典型的PI3K抑制剂毒性，但发生率低于Idelalisib或度维利塞（中性粒细胞减少症30.6%、腹泻12.1%、结肠炎3.4%、肺炎2.9%）。

2020年，Umbralisib联合抗CD20单抗治疗CLL获得了FDA的加速批准。然而，基于2022年UNITY-CLL研究更新的总生存期（OS）数据，开发商自愿撤回了U2组合治疗CLL的生物制剂许可申请（BLA）/补充新药申请（sNDA）。同年Umbralisib也因已批准的适应症自愿退出市场。

3.Zandelisib

Zandelisib是一种选择性p110δ抑制剂。一项在健康志愿者中进行的I期研究表明，Zandelisib 60mg，每日1次为最佳剂量，因为该剂量可抑制约90%的嗜碱性粒细胞活化。一项在滤泡性淋巴瘤（FL）和CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中进行的Ib期剂量递增研究表明，最常见的延迟不良事件超过第2周期，这些不良事件可通过药物中断和/或皮质类固醇治疗逆转。根据这些发现，有研究者开展了一项I期研究，在连续两个周期给药后进行间歇给药（用药7日/停药21日），初步结果表明间歇给药方案在保持疗效的同时，3级延迟不良事件的发生率降低。TIDAL研究（NCT03768505）是一项II期研究，旨在比较连续和间断给药方案在R/R FL患者中的疗效，但已修改为仅研究间断给药方案。III期COASTAL研究（NCT04745832）比较了Zandelisib+利妥昔单抗与免疫化学疗法在复发性（既往接受过≥1线治疗）惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的疗效，Zandelisib组的所有患者均采用间歇给药方案。2020年3月，FDA授予Zandelisib快速通道资格，用于治疗既往接受过至少两线系统治疗的R/R FL成人患者。

4.Parsaclisib

Parsaclisib是强效的选择性p110δ抑制剂。一项I期研究在R/R B细胞恶性肿瘤患者中探索了间歇给药方案，患者在前9周接受Parsaclisib 20mg，每日1次，随后接受Parsaclisib 20mg，每周1次以减少延迟不良事件。间歇给药组未出现因不良事件而停止治疗的情况，≥3级不良事件较少（1例中性粒细胞减少、1例腹泻）。连续给药组中观察到13%的患者停药，6%的患者报告了4级中性粒细胞减少。综上所述，Parsaclisib间歇给药的耐受性优于持续给药。

5.BGB-10188

BGB-10188是一种高选择性p110δ抑制剂，在B细胞淋巴瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤作用，与其他p110δ抑制剂相比，安全性有所提高。目前正在进行的I/II期研究（NCT04282018）探索了BGB-10188单药治疗以及与泽布替尼和人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗联合治疗R/R CLL的疗效。

6.YY-20394

YY-20394是一种选择性p110δ抑制剂。在R/R B细胞恶性肿瘤患者中进行的一项I期临床研究结果显示，患者的中位PFS为255天。患者在既往的PI3Kδ抑制剂治疗中没有发生疾病进展。在1例CLL患者中观察到约36个月的持久缓解。根据这项研究，YY-20394的II期推荐剂量为80mg，每日1次。

7.HMPL-689

HMPL-689是一种选择性p110δ抑制剂。HMPL-689治疗R/R淋巴瘤患者的I期剂量递增和扩展研究（NCT03786926）、治疗R/R边缘区淋巴瘤（MZL）和FL患者的研究（NCT04849351）正在进行中。

02 p110γ/δ抑制剂

1.度维利塞

正在进行中的II期TEMPO研究（NCT03961672）探索了度维利塞间歇给药的疗效（基于间歇给药可能降低毒性的假设），患者接受度维利塞连续给药3个周期，随后在没有疾病进展或不可接受毒性的情况下每个周期的第1-2天、8-9天、15-16天、22-23天进行维持给药。

2.Tenalisib

Tenalisib是一种口服的高度特异性p110γ/δ抑制剂。一项Tenalisib治疗R/R血液系统恶性肿瘤的I期研究纳入了35例患者，其中33例患者完成了28天的随访，最常见的任何级别和≥3级不良事件包括腹泻（6%和3%）、高甘油三酯血症（6%和3%）和恶心（9%和0%）。

一项Tenalisib治疗R/R T细胞淋巴瘤患者的I期研究应用的给药方案为Tenalisib 200-800mg，每日2次，最常见的不良事件为疲劳（44.8%）、天门冬氨酸/丙氨酸氨基转氨酶升高（36.2%/34-5%）和腹泻（32.8%）。Tenalisib治疗R/R惰性NHL（NCT03711578）和R/R CLL（NCT04204057）的II期研究已经完成。在后两项研究中，Tenalisib的剂量为800mg，每日2次。研究结果还有待公布。

03 p110α/β/γ/δ抑制剂

1.Copanlisib

Copanlisib是一种p110α/β/γ/δ抑制剂。有研究表明，与p110δ选择性抑制剂相比，Copanlisib可以更有效地杀伤CLL细胞，并且在PI3K异常激活的肿瘤细胞中表现出更高的活性。Copanlisib连续给药和间歇给药均有效。II期CHRONOS-1研究纳入了惰性和侵袭性R/R恶性淋巴瘤患者，研究采用了Copanlisib间歇静脉给药方案（60mg，第1、8和15天，28天为一个周期）。患者的中位PFS分别为390天（惰性淋巴瘤）和70天（侵袭性淋巴瘤），中位缓解持续时间分别为390天和166天。常见的不良事件为高血糖（57.1%和23.8%）、高血压（54.8%和40.5%）和腹泻（40.5%和4.8%）。其独特的毒性特征可能与p110α抑制有关。74%的惰性淋巴瘤患者报告了给药延迟，其中91%是由于不良事件，55%的患者延迟时间<1周。这些患者中26%（至45mg）和7%（30mg）的患者降低了剂量。令人鼓舞的是，该研究的2年随访结果显示，在较长时间的治疗后没有严重不良事件的恶化或发生率的增加。基于本研究的结果，Copanlisib于2017年被FDA批准用于治疗既往接受过至少两线系统治疗的复发性FL。

III期CHRONOS-3研究在复发性惰性NHL患者中比较了Copanlisib+利妥昔单抗与安慰剂+利妥昔单抗的疗效。中位随访19.2个月时，Copanlisib组和对照组的PFS分别为21.5个月和13.8个月。最常见的≥3级不良事件为高血糖（56%和8%）和高血压（40%和9%）。本研究表明Copanlisib联合利妥昔单抗是安全有效的。

正在进行的III期CHRONOS-4研究（NCT02626455）评估了Copanlisib联合标准化学免疫疗法（利妥昔单抗+苯达莫司汀[BR，n=10]或利妥昔单抗+环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松[R-CHOP，n=11])治疗R/R惰性NHL患者的可行性。BR组最常见的所有级别和≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（80%和50%）、恶心（70%和0%）、血小板计数减少（60%和10%）和高血糖（60%和50%）；R-CHOP组包括高血糖（82%和64%）、高血压（73%和64%）和中性粒细胞减少（64%和64%）。两个治疗组的客观缓解率分别为90%和100%。

2.Buparlisib

Buparlisib是一种可以通过血脑屏障的口服p110α/β/γ/δ抑制剂。已有研究证明，相比于p110δ选择性抑制剂，Buparlisib可以更有效地诱导CLL细胞死亡。一项Buparlisib治疗复发性NHL的II期研究表明，根据适应症的不同，患者的总缓解率为11%-25%。最常见的任何级别不良事件包括高血糖、疲劳和恶心（均为36.1%）、抑郁（29.2%）、腹泻（27.8%）和焦虑（25.0%）。≥3级不良事件包括高血糖（11.1%）和中性粒细胞减少（5.6%）。一项Buparlisib治疗CLL的II期研究报告了与上述研究相似的毒性特征。

04 联合治疗

早期研究报告的在接受Idelalisib联合利妥昔单抗（联用或不联用苯达莫司汀）治疗的患者中，机会性感染的风险增加。因此，确定安全的或可以限制毒性的联合治疗方案尤为重要。

目前认为与Idelalisib相关的毒性是由免疫介导的，因此，Idelalisib联合CAR-T细胞疗法可能具有很好的疗效。CAR-T细胞培养期间使用Idelalisib已被证明可以提高健康供者和CLL患者的T细胞活力和CD19-CAR的表达，总体上改善CAR-T细胞产品的疗效。类似的，度维利塞可提高CAR-T细胞疗法治疗CLL的疗效。

另一种治疗策略是将PI3K抑制剂与可抵消其对T细胞作用的药物联合使用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂已被证明可增强调节性T细胞，因此可与PI3K抑制剂联合使用。蛋白酶体抑制剂伊沙佐米在一例复发性CLL的病例中显示出活性；一项I期研究（NCT02783625）正在评估度维利塞联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛或蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗R/R T细胞淋巴瘤的疗效，与先前报道的度维利塞单独使用相比，度维利塞联合罗米地辛降低了转氨酶升高的发生率。

目前还有研究在探索Idelalisib联合BTK抑制剂tirabrutinib（联用或不联用奥妥珠单抗）治疗R/R CLL（NCT02457598，NCT02968563）的疗效。关于tirabrutinib+Idelalisib的第一份报告已显示出有前景的疗效，但完全缓解（CR）率（7%）与tirabrutinib单药治疗相同。tirabrutinib+Idelalisib组（n=14）的所有患者均发生了≥3级实验室异常（包括中性粒细胞减少[43%]）。2例患者发生1-2级肺炎，1例患者死亡。

此外，PI3K抑制剂联合用药的限时或间歇给药方案也在探索中。Ib/IIa期topMIND研究（NCT04809467）正在评估Parsaclisib间歇给药联合抗CD19单抗tafasitamab在R/R CLL患者中的疗效。一项II期研究（NCT04685915）正在探索Copanlisib限时给药以加深患者对伊布替尼的应答。此外，一项I期研究（NCT03886649）正在探索Copanlisib与维奈克拉的联合治疗，另外一项研究（NCT03884998）目前正在探索Copanlisib联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗转化的CLL的疗效。

任重道远——CLL的个性化治疗方案仍需努力探索

尽管基于PI3K抑制剂的方案在CLL治疗中的应用面临各种挑战，但研究者仍在努力优化其使用，并确定可耐受的治疗方案和组合。

在未来，间歇给药方案和开发下一代抑制剂有望降低自身免疫毒性。随着可用于CLL治疗的药物数量不断增加，研究者面临的问题变成了：如何在正确的时间为正确的患者选择正确的治疗方案？目前的CLL治疗指南是基于相对通用的生物标志物，如IgVH和TP53的突变状态。如果临床前研究中发现的生物标志物能够在生物标志物驱动的临床研究中得到验证并在日常工作中实践，那么对患者进行更精准的分层将成为可能。为患者提供个性化治疗决策将是未来努力的方向，从而在正确的时间为正确的患者匹配正确的治疗，最大限度地提高疗效并减少毒性。

参考文献：

Skånland S S, Brown J R. PI3K inhibitors in chronic lymphocytic leukemia: where do we go from here? Haematologica. 2023 Jan 1;108(1):9-21.